Испытание местного верапамила при хроническом риносинусите с назальными полипами

CRswNP является распространенным заболеванием, связанным с большими прямыми и косвенными затратами. По оценкам, от острого и хронического риносинусита страдают до 16% населения США. На их долю приходится примерно 11 миллионов или 1% всех посещений офисов в год в США, и они являются наиболее частой причиной назначения антибиотиков в сообществе. Только CRS затрагивает более 30 миллионов американцев, что приводит к ежегодным расходам на здравоохранение в размере от 6,9 до 9,9 миллиардов долларов и затратам на производительность в размере 12,8 миллиардов долларов. По оценкам, подгруппа пациентов с CRSwNP в Европе составляет от 2 до 4,3% и считается аналогичной в США. Эта популяция остается одной из самых сложных подгрупп CRS для эффективного лечения.

Недавние данные были сосредоточены на синоназальных эпителиальных клетках как на основной движущей силе местного нерегулируемого иммунного ответа посредством секреции хелперных Т-клеток 2 типа (Th2), стимулирующих цитокины. Хотя эти исследования показывают, что эпителиальные клетки способны управлять локальным иммунным ответом, механизмы, ответственные за регуляцию секреции цитокинов, плохо изучены, и на них может влиять функция оттока эпителиального P-гликопротеина (P-gp). Исследования группы исследователей показали, что P-gp сверхэкспрессируется в слизистой оболочке пациентов с Th2-асимметричными эндотипами CRS, включая CRSwNP, и способен регулировать секрецию Th2-поляризующих цитокинов. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что P-gp участвует в неканонической регуляции секреции цитокинов в CRSwNP и, таким образом, может представлять собой мишень для лекарств.

В связи с этим группа исследователей провела рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для проверки эффективности низких доз перорального верапамила гидрохлорида, известного ингибитора P-gp первого поколения, для лечения CRSwNP. Наши результаты продемонстрировали значительную эффективность как по первичным, так и по вторичным конечным точкам без значительных побочных эффектов. Однако логистический регрессионный анализ выявил две важные взаимосвязи между исходными характеристиками и эффективностью. Во-первых, пациенты с повышенным ИМТ имели значительно более низкие улучшения в синоназальном исходном тесте (SNOT-22) (p = 0,01). Во-вторых, пациенты с самым высоким общим уровнем P-gp в слизи испытывали меньше пользы (p = 0,01).

Хотя верапамил HCl обладает значительным потенциалом для лечения CRSwNP посредством ингибирования P-gp, необходимо достичь более высоких доз, чтобы распространить эффект на пациентов с повышенным ИМТ и самыми высокими уровнями экспрессии P-gp. Поскольку увеличение пероральной дозы может привести к побочным эффектам со стороны сердца, местное введение представляет собой многообещающую альтернативу. Поскольку P-gp, связанный с экзосомой, может быть более стабильным и репрезентативным для состояния заболевания, чем общая концентрация P-gp в слизи, экзосомальный P-gp требует дальнейшего изучения в качестве нового биомаркера тяжести заболевания и ответа на лекарство.