Proef van actuele verapamil bij chronische rhinosinusitis met neuspoliepen

CRSwNP is een veel voorkomende ziekte die gepaard gaat met grote directe en indirecte kosten. Acute en chronische rhinosinusitis treft naar schatting tot 16% van de Amerikaanse bevolking. Ze zijn goed voor ongeveer 11 miljoen of 1% van alle kantoorbezoeken per jaar in de VS en zijn de meest voorkomende reden voor het voorschrijven van antibiotica in de gemeenschap. CRS alleen al heeft invloed op meer dan 30 miljoen Amerikanen, wat resulteert in $ 6,9 tot $ 9,9 miljard aan jaarlijkse uitgaven voor gezondheidszorg en $ 12,8 miljard aan productiviteitskosten. De subgroep van patiënten in Europa met CRSwNP wordt geschat op tussen de 2 en 4,3% en wordt verondersteld vergelijkbaar te zijn in de VS. Deze populatie blijft een van de meest uitdagende subgroepen van CRS om effectief te beheren.

Recent bewijs heeft zich gericht op de sinonasale epitheelcel als een primaire aanjager van de lokale ontregelde immuunrespons door secretie van type 2 helper T-cel (Th2) die cytokines bevordert. Hoewel deze studies suggereren dat epitheelcellen in staat zijn om een ​​lokale immuunrespons te orkestreren, zijn de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het reguleren van cytokinesecretie slecht begrepen en kunnen ze worden beïnvloed door de effluxfunctie van epitheliaal P-glycoproteïne (P-gp). Studies door de groep van de onderzoekers hebben aangetoond dat P-gp tot overexpressie wordt gebracht in het slijmvlies van patiënten met Th2-scheve CRS-endotypes, waaronder CRSwNP, en in staat is de secretie van Th2-polariserende cytokines te reguleren. Samen suggereren deze bevindingen dat P-gp deelneemt aan de niet-canonieke regulatie van cytokinesecretie binnen CRSwNP en daardoor een doelwit voor medicijnen kan zijn.

De groep van de onderzoekers voerde daarom een ​​gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uit om de werkzaamheid te testen van laaggedoseerde orale verapamil HCl, een bekende P-gp-remmer van de eerste generatie, voor de behandeling van CRSwNP. Onze bevindingen toonden significante werkzaamheid aan in zowel de primaire als de secundaire eindpunten zonder significante bijwerkingen. Een logistische regressieanalyse bracht echter twee belangrijke verbanden aan het licht tussen basiskarakteristieken en werkzaamheid. Ten eerste hadden patiënten met een verhoogde BMI significant lagere verbeteringen in de Sinonasal Outcome Test (SNOT-22) (p=0,01). De tweede is dat patiënten met de hoogste totale mucus-P-gp-waarden minder baat hadden (p=0,01).

Hoewel verapamil HCl een aanzienlijk potentieel heeft voor de behandeling van CRSwNP door P-gp-remming, moeten hogere doses worden bereikt om het effect uit te breiden naar patiënten met verhoogde BMI's en de hoogste niveaus van P-gp-expressie. Aangezien toenemende orale dosering zou kunnen leiden tot cardiale bijwerkingen, is plaatselijke toediening een veelbelovend alternatief. Aangezien exosoomgebonden P-gp mogelijk stabieler is en representatiever voor de ziektetoestand dan de totale slijm-P-gp-concentratie, moet exosomaal P-gp verder worden onderzocht als een nieuwe biomarker voor de ernst van de ziekte en de respons op geneesmiddelen.