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外用维拉帕米治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的试验

2019年7月15日 更新者：Benjamin Bleier

外用盐酸维拉帕米治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的Ib/II期临床试验

维拉帕米是一种 L 型钙通道阻滞剂 (CCB)，已被证明可以减少多种组织的炎症。 慢性鼻窦炎伴鼻息肉 (CRSwNP) 的特征是嗜酸性粒细胞炎症以及 P-gp 过度表达。 之前的一项口服维拉帕米试验显示出治疗 CRSwNP 的初步疗效。 本研究的目的是评估鼻内维拉帕米在 CRSwNP 中的安全性和有效性。 该研究最初被批准为 Ib/II 期，但只有 Ib 期部分作为该方案的一部分完成。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

CRSwNP 是一种与主要直接和间接成本相关的流行病。 据估计，急性和慢性鼻窦炎影响了多达 16% 的美国人口。 在美国，它们每年约占 1100 万次或所有就诊次数的 1%，并且是社区开抗生素处方的最常见原因。 仅 CRS 一项就影响了超过 3000 万美国人，导致每年 6.9 至 99 亿美元的医疗保健支出和 128 亿美元的生产力成本。 据估计，欧洲 CRSwNP 患者的子集在 2% 到 4.3% 之间，并且被认为与美国相似。 该人群仍然是最难有效管理的 CRS 亚群之一。

最近的证据集中在鼻窦上皮细胞通过分泌 2 型辅助性 T 细胞 (Th2) 促进细胞因子来作为局部免疫反应失调的主要驱动因素。 虽然这些研究表明上皮细胞能够协调局部免疫反应，但对调节细胞因子分泌的机制知之甚少，并且可能受到上皮 P-糖蛋白 (P-gp) 外排功能的影响。研究者小组的研究表明，P-gp 在 Th2 偏斜 CRS 内型（包括 CRSwNP）患者的粘膜中过度表达，并且能够调节 Th2 极化细胞因子的分泌。 总之，这些发现表明 P-gp 参与了 CRSwNP 内细胞因子分泌的非规范调节，因此可能代表了一个药物靶点。

因此，研究小组进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，以测试低剂量口服盐酸维拉帕米（一种已知的第一代 P-gp 抑制剂）治疗 CRSwNP 的疗效。 我们的研究结果表明，在主要和次要终点方面均具有显着疗效，且无明显副作用。 然而，逻辑回归分析揭示了基线特征和疗效之间的两个重要关系。 首先，BMI 升高的患者在鼻窦结果测试 (SNOT-22) 中的改善显着较低 (p=0.01)。 第二个是总粘液 P-gp 水平最高的患者获益较少 (p=0.01)。

虽然盐酸维拉帕米具有通过抑制 P-gp 治疗 CRSwNP 的显着潜力，但必须达到更高的剂量才能将效果扩大到 BMI 升高和 P-gp 表达水平最高的患者。 由于增加口服剂量可能导致心脏副作用，因此局部给药是一种很有前途的选择。 由于外泌体结合的 P-gp 可能比总粘液 P-gp 浓度更稳定和更能代表疾病状态，因此外泌体 P-gp 作为疾病严重程度和药物反应的新型生物标志物需要进一步探索。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

6

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02114
        • Massachusetts Eye and Ear

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 80年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 到大众眼耳鼻窦中心就诊的患者
  • 年龄 18-80岁
  • 根据 EPOS 2012 共识标准诊断为慢性鼻鼻窦炎伴鼻息肉
  • 术后 Lund-Kennedy Poly 评分 <4
  • 基线 SNOT-22 分数 ≥ 30

排除标准：

  • 患有以下合并症的患者：
  • 胃肠动力不足
  • 心脏衰竭
  • 肝衰竭
  • 肾脏疾病
  • 肌营养不良症
  • 怀孕或哺乳期女性
  • 类固醇依赖
  • 肥厚型心肌病
  • 任何房性或室性心律失常（即 房颤、房扑等）
  • 静息心率低于每分钟 60 次
  • 基线收缩压低于 110 mmHg
  • 基线舒张压低于 70 mmHg
  • 基线平均动脉压低于 60 mmHg
  • PR间期小于0.12秒
  • 服用以下药物的患者：
  • 阿司匹林
  • β受体阻滞剂
  • 西咪替丁（泰加美）
  • 克拉霉素（双新）
  • 环孢菌素
  • 地高辛
  • 丙吡胺(Norpace)
  • 利尿剂
  • 红霉素
  • 氟卡尼
  • HIV蛋白酶抑制剂（Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir）
  • 奎尼丁
  • 锂
  • 吡格列酮
  • 利福平
  • 圣约翰草
  • 通过筛查心电图发现心脏或传导异常的患者
  • 入组前 3 个月内接受过手术的术后患者。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：Ib期
Ib 期研究将包括加速滴定、患者体内剂量递增队列，以及盐酸维拉帕米的双剂量阶梯设计。 鼻内 BID 1 周。 剂量增加将每周发生，剂量从 240mL 缓冲生理盐水中递送的 10-120mg Verapamil 增加一倍。 如果发生单个、任何疗程的剂量限制性毒性 (DLT) 或第二个、任何疗程的 IT，将以该确定的剂量招募另外两名患者，Ib 期将恢复为标准的 3+3 设计。 如果任何患者在剂量递增仍在发生时退出，他们将被替换以维持 3 个患者队列。 最大给药剂量 (MAD) 将被视为发生至少 2 个 DLT 或 4 个 IT 的最大给药剂量，然后将 MTD 分配给紧接的前一剂量。
药品：盐酸维拉帕米滴鼻
注射用维拉帕米溶液以小瓶形式提供，将用于 240mL 缓冲生理盐水的 Neil Med 鼻窦冲洗。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
具有剂量限制毒性的参与者人数
大体时间：1-8周
剂量限制毒性将被定义为通过 EKG 测量的 2 度或 3 度心脏传导阻滞的发展。 （Ib 期主要结果）
1-8周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Benjamin Bleier

调查人员

  • 首席研究员：Benjamin S Bleier, MD、Massachusetts Eye and Ear

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年6月5日

初级完成 (实际的)

2018年3月26日

研究完成 (实际的)

2018年3月26日

研究注册日期

首次提交

2017年2月14日

首先提交符合 QC 标准的

2017年3月30日

首次发布 (实际的)

2017年4月5日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2019年7月23日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2019年7月15日

最后验证

2019年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 17-002H

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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