Forsøg med topisk verapamil ved kronisk rhinosinusitis med næsepolypper

CRSwNP er en udbredt sygdom forbundet med store direkte og indirekte omkostninger. Akut og kronisk rhinosinusitis anslås at påvirke op til 16% af den amerikanske befolkning. De tegner sig for cirka 11 millioner eller 1 % af alle kontorbesøg om året i USA og er den mest almindelige årsag til antibiotika-recepter i samfundet. CRS alene påvirker mere end 30 millioner amerikanere, hvilket resulterer i $6,9 til $9,9 milliarder i årlige sundhedsudgifter og $12,8 milliarder i produktivitetsomkostninger. Undergruppen af ​​patienter i Europa med CRSwNP er blevet estimeret til at være mellem 2 og 4,3 % og menes at være ens i USA. Denne population er fortsat en af ​​de mest udfordrende undergrupper af CRS at administrere effektivt.

Nylige beviser har fokuseret på den sinonasale epitelcelle som en primær drivkraft for det lokale dysregulerede immunrespons gennem sekretion af type 2 hjælper T-celle(Th2) fremmende cytokiner. Selvom disse undersøgelser tyder på, at epitelceller er i stand til at orkestrere et lokalt immunrespons, er de mekanismer, der er ansvarlige for regulering af cytokinsekretion, dårligt forståede og kan påvirkes af effluxfunktionen af ​​epithelial P-glycoprotein (P-gp). Undersøgelser foretaget af efterforskergruppen har vist, at P-gp er overudtrykt i slimhinden hos patienter med Th2 skæve CRS-endotyper inklusive CRSwNP og er i stand til at regulere udskillelsen af ​​Th2 polariserende cytokiner. Tilsammen tyder disse fund på, at P-gp deltager i den ikke-kanoniske regulering af cytokinsekretion inden for CRSwNP og kan derved repræsentere et lægemiddelbart mål.

Investigatorgruppen foretog derfor et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg for at teste effektiviteten af ​​lavdosis oral Verapamil HCl, en kendt førstegenerations P-gp-hæmmer, til behandling af CRSwNP. Vores resultater viste signifikant effekt i både de primære og sekundære endepunkter uden signifikante bivirkninger. Imidlertid afslørede en logistisk regressionsanalyse to vigtige sammenhænge mellem baseline-karakteristika og effektivitet. For det første havde patienter med forhøjet BMI signifikant lavere forbedringer i Sinonasal Outcome Test (SNOT-22) (p=0,01). Den anden er, at patienter med de højeste totale mucus P-gp-niveauer oplevede mindre fordele (p=0,01).

Mens Verapamil HCl har betydeligt potentiale til behandling af CRSwNP gennem P-gp-hæmning, skal der opnås højere doser for at udvide effekten til patienter med forhøjede BMI'er og de højeste niveauer af P-gp-ekspression. Da øget oral dosering kan resultere i hjertebivirkninger, repræsenterer topisk levering et lovende alternativ. Da exosombundet P-gp kan være mere stabilt og repræsentativt for sygdomstilstand end total mucus P-gp-koncentration, kræver exosomal P-gp yderligere udforskning som en ny biomarkør for sygdommens sværhedsgrad og lægemiddelrespons.