Försök med aktuell verapamil vid kronisk rhinosinusit med näspolyper

CRSwNP är en utbredd sjukdom förknippad med stora direkta och indirekta kostnader. Akut och kronisk rhinosinusit beräknas drabba upp till 16 % av USA:s befolkning. De står för cirka 11 miljoner eller 1 % av alla kontorsbesök per år i USA och är den vanligaste orsaken till antibiotikarecept i samhället. Enbart CRS påverkar mer än 30 miljoner amerikaner, vilket resulterar i $6,9 till $9,9 miljarder i årliga sjukvårdskostnader och $12,8 miljarder i produktivitetskostnader. Undergruppen av patienter i Europa med CRSwNP har uppskattats till mellan 2 och 4,3 % och tros vara liknande i USA. Denna population är fortfarande en av de mest utmanande undergrupperna av CRS att hantera effektivt.

Nya bevis har fokuserat på sinonasala epitelceller som en primär drivkraft för det lokala dysregulerade immunsvaret genom utsöndring av typ 2-hjälpar-T-cell(Th2)-främjande cytokiner. Även om dessa studier tyder på att epitelceller är kapabla att iscensätta ett lokalt immunsvar, är de mekanismer som är ansvariga för att reglera cytokinutsöndring dåligt förstådda och kan påverkas av utflödesfunktionen hos epitelial P-glykoprotein (P-gp). Studier av forskargruppen har visat att P-gp överuttrycks i slemhinnan hos patienter med Th2 skeva CRS-endotyper inklusive CRSwNP och kan reglera utsöndringen av Th2-polariserande cytokiner. Tillsammans tyder dessa fynd på att P-gp deltar i den icke-kanoniska regleringen av cytokinutsöndring inom CRSwNP och kan därmed representera ett läkemedelsbart mål.

Utredarens grupp genomförde därför en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att testa effektiviteten av lågdos oral Verapamil HCl, en känd första generationens P-gp-hämmare, för behandling av CRSwNP. Våra resultat visade signifikant effekt i både de primära och sekundära effektmåtten utan signifikanta biverkningar. En logistisk regressionsanalys visade dock två viktiga samband mellan baslinjeegenskaper och effektivitet. För det första hade patienter med förhöjt BMI signifikant lägre förbättringar i Sinonasal Outcome Test (SNOT-22) (p=0,01). Den andra är att patienter med de högsta totala slem-P-gp-nivåerna upplevde mindre nytta (p=0,01).

Även om Verapamil HCl har betydande potential för behandling av CRSwNP genom P-gp-hämning, måste högre doser uppnås för att utvidga effekten till patienter med förhöjda BMI och de högsta nivåerna av P-gp-uttryck. Eftersom ökad oral dosering kan resultera i hjärtbiverkningar, utgör topisk tillförsel ett lovande alternativ. Eftersom exosombundet P-gp kan vara mer stabilt och representativt för sjukdomstillstånd än total koncentration av slem P-gp, kräver exosomal P-gp ytterligare utforskning som en ny biomarkör för sjukdomens svårighetsgrad och läkemedelssvar.