Prøve av aktuell verapamil ved kronisk rhinosinusitt med nesepolypper

CRSwNP er en utbredt sykdom forbundet med store direkte og indirekte kostnader. Akutt og kronisk rhinosinusitt anslås å påvirke opptil 16 % av den amerikanske befolkningen. De står for omtrent 11 millioner eller 1 % av alle kontorbesøk per år i USA og er den vanligste årsaken til antibiotikaresepter i samfunnet. CRS alene påvirker mer enn 30 millioner amerikanere, noe som resulterer i $6,9 til $9,9 milliarder i årlige helseutgifter og $12,8 milliarder i produktivitetskostnader. Undergruppen av pasienter i Europa med CRSwNP er estimert til å være mellom 2 og 4,3 % og antas å være lik i USA. Denne populasjonen er fortsatt en av de mest utfordrende undergruppene av CRS å administrere effektivt.

Nyere bevis har fokusert på den sinonasale epitelcellen som en primær driver for den lokale dysregulerte immunresponsen gjennom sekresjon av type 2-hjelper T-celle(Th2) som fremmer cytokiner. Selv om disse studiene antyder at epitelceller er i stand til å orkestrere en lokal immunrespons, er mekanismene som er ansvarlige for å regulere cytokinsekresjon dårlig forstått og kan påvirkes av utstrømningsfunksjonen til epitelial P-glykoprotein (P-gp). Studier fra etterforskergruppen har vist at P-gp er overuttrykt i slimhinnen til pasienter med Th2 skjeve CRS-endotyper inkludert CRSwNP og er i stand til å regulere sekresjonen av Th2-polariserende cytokiner. Sammen antyder disse funnene at P-gp deltar i den ikke-kanoniske reguleringen av cytokinsekresjon i CRSwNP og kan dermed representere et medisinerbart mål.

Etterforskergruppen foretok derfor en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie for å teste effekten av lavdose oral Verapamil HCl, en kjent førstegenerasjons P-gp-hemmer, for behandling av CRSwNP. Våre funn viste signifikant effekt i både de primære og sekundære endepunktene uten signifikante bivirkninger. Imidlertid avslørte en logistisk regresjonsanalyse to viktige sammenhenger mellom grunnlinjeegenskaper og effekt. For det første hadde pasienter med forhøyet BMI signifikant lavere forbedringer i Sinonasal Outcome Test (SNOT-22) (p=0,01). Den andre er at pasienter med de høyeste totale mucus P-gp-nivåene opplevde mindre nytte (p=0,01).

Mens Verapamil HCl har betydelig potensiale for behandling av CRSwNP gjennom P-gp-hemming, må høyere doser oppnås for å utvide effekten til pasienter med forhøyet BMI og de høyeste nivåene av P-gp-ekspresjon. Ettersom økt oral dosering kan føre til hjertebivirkninger, representerer lokal levering et lovende alternativ. Siden eksosombundet P-gp kan være mer stabilt og representativt for sykdomstilstand enn total konsentrasjon av slim P-gp, krever eksosomalt P-gp ytterligere utforskning som en ny biomarkør for sykdommens alvorlighetsgrad og medikamentrespons.