Prova di verapamil topico nella rinosinusite cronica con polipi nasali

CRSwNP è una malattia prevalente associata a maggiori costi diretti e indiretti. Si stima che la rinosinusite acuta e cronica colpisca fino al 16% della popolazione statunitense. Rappresentano circa 11 milioni o l'1% di tutte le visite ambulatoriali all'anno negli Stati Uniti e sono la causa più comune di prescrizioni di antibiotici nella comunità. Il CRS da solo ha un impatto su oltre 30 milioni di americani, con conseguenti spese sanitarie annuali da 6,9 a 9,9 miliardi di dollari e costi di produttività pari a 12,8 miliardi di dollari. Il sottogruppo di pazienti in Europa con CRSwNP è stato stimato tra il 2 e il 4,3% e si ritiene che sia simile negli Stati Uniti. Questa popolazione rimane uno dei sottogruppi più difficili da gestire in modo efficace.

Prove recenti si sono concentrate sulla cellula epiteliale sinonasale come motore principale della risposta immunitaria disregolata locale attraverso la secrezione di citochine promotrici di cellule T helper di tipo 2 (Th2). Mentre questi studi suggeriscono che le cellule epiteliali sono in grado di orchestrare una risposta immunitaria locale, i meccanismi responsabili della regolazione della secrezione di citochine sono poco conosciuti e possono essere influenzati dalla funzione di efflusso della glicoproteina P epiteliale (P-gp). Gli studi del gruppo del ricercatore hanno dimostrato che la P-gp è sovraespressa nella mucosa di pazienti con endotipi CRS distorti da Th2, incluso CRSwNP ed è in grado di regolare la secrezione di citochine polarizzanti Th2. Insieme, questi risultati suggeriscono che la P-gp partecipa alla regolazione non canonica della secrezione di citochine all'interno di CRSwNP e può quindi rappresentare un bersaglio drogabile.

Il gruppo dello sperimentatore ha quindi intrapreso uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per testare l'efficacia di Verapamil HCl orale a basso dosaggio, un noto inibitore della P-gp di prima generazione, per il trattamento della CRSwNP. I nostri risultati hanno dimostrato un'efficacia significativa in entrambi gli endpoint primari e secondari senza effetti collaterali significativi. Tuttavia, un'analisi di regressione logistica ha rivelato due importanti relazioni tra le caratteristiche di base e l'efficacia. In primo luogo, i pazienti con BMI elevato hanno avuto miglioramenti significativamente inferiori nel Sinonasal Outcome Test (SNOT-22) (p=0,01). Il secondo è che i pazienti con i più alti livelli totali di P-gp nel muco hanno avuto meno benefici (p=0,01).

Sebbene Verapamil HCl abbia un potenziale significativo per il trattamento della CRSwNP attraverso l'inibizione della P-gp, è necessario raggiungere dosi più elevate per estendere l'effetto ai pazienti con BMI elevato e livelli più elevati di espressione della P-gp. Poiché l'aumento del dosaggio orale potrebbe causare effetti collaterali cardiaci, la somministrazione topica rappresenta un'alternativa promettente. Poiché la P-gp legata all'esosoma può essere più stabile e rappresentativa dello stato della malattia rispetto alla concentrazione totale di P-gp nel muco, la P-gp esosomiale richiede ulteriori esplorazioni come nuovo biomarcatore della gravità della malattia e della risposta ai farmaci.