Ensayo de verapamilo tópico en rinosinusitis crónica con pólipos nasales

CRSwNP es una enfermedad prevalente asociada con importantes costos directos e indirectos. Se estima que la rinosinusitis aguda y crónica afecta hasta al 16% de la población de EE. UU. Representan aproximadamente 11 millones o el 1% de todas las visitas al consultorio por año en los EE. UU. y son la causa más común de prescripción de antibióticos en la comunidad. Solo CRS impacta a más de 30 millones de estadounidenses, lo que resulta en $ 6.9 a $ 9.9 mil millones en gastos anuales de atención médica y $ 12.8 mil millones en costos de productividad. Se ha estimado que el subconjunto de pacientes en Europa con CRSwNP está entre el 2 y el 4,3% y se cree que es similar en los EE. UU. Esta población sigue siendo uno de los subgrupos de CRS más difíciles de manejar de manera efectiva.

La evidencia reciente se ha centrado en la célula epitelial sinonasal como un impulsor principal de la respuesta inmunitaria desregulada local a través de la secreción de citocinas promotoras de células T colaboradoras de tipo 2 (Th2). Si bien estos estudios sugieren que las células epiteliales son capaces de orquestar una respuesta inmunitaria local, los mecanismos responsables de regular la secreción de citoquinas no se conocen bien y pueden estar influenciados por la función de salida de la glicoproteína P epitelial (P-gp). Los estudios realizados por el grupo de investigadores han demostrado que la P-gp se sobreexpresa en la mucosa de los pacientes con endotipos de CRS sesgados hacia Th2, incluido CRSwNP, y es capaz de regular la secreción de citocinas polarizadoras de Th2. Juntos, estos hallazgos sugieren que la P-gp participa en la regulación no canónica de la secreción de citoquinas dentro de CRSwNP y, por lo tanto, puede representar un objetivo farmacológico.

Por lo tanto, el grupo de investigadores llevó a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para probar la eficacia de Verapamil HCl oral en dosis bajas, un conocido inhibidor de P-gp de primera generación, para el tratamiento de CRSwNP. Nuestros hallazgos demostraron una eficacia significativa en los criterios de valoración primarios y secundarios sin efectos secundarios significativos. Sin embargo, un análisis de regresión logística reveló dos relaciones importantes entre las características iniciales y la eficacia. En primer lugar, los pacientes con un IMC elevado tuvieron mejoras significativamente menores en la prueba de resultado sinonasal (SNOT-22) (p = 0,01). La segunda es que los pacientes con los niveles más altos de gp-P en moco total experimentaron menos beneficios (p=0,01).

Si bien Verapamil HCl tiene un potencial significativo para el tratamiento de CRSwNP a través de la inhibición de P-gp, se deben lograr dosis más altas para extender el efecto a pacientes con IMC elevados y los niveles más altos de expresión de P-gp. Dado que el aumento de la dosis oral podría provocar efectos secundarios cardíacos, la administración tópica representa una alternativa prometedora. Dado que la P-gp unida al exosoma puede ser más estable y representativa del estado de la enfermedad que la concentración total de P-gp en el moco, la P-gp exosomal exige una mayor exploración como un nuevo biomarcador de la gravedad de la enfermedad y la respuesta al fármaco.