Versuch mit topischem Verapamil bei chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen

CRSwNP ist eine weit verbreitete Erkrankung, die mit hohen direkten und indirekten Kosten verbunden ist. Es wird geschätzt, dass bis zu 16 % der US-Bevölkerung von akuter und chronischer Rhinosinusitis betroffen sind. Sie machen etwa 11 Millionen oder 1 % aller Arztbesuche pro Jahr in den USA aus und sind die häufigste Ursache für die Verschreibung von Antibiotika in der Gemeinschaft. Allein CRS betrifft mehr als 30 Millionen Amerikaner, was zu jährlichen Gesundheitsausgaben von 6,9 bis 9,9 Milliarden US-Dollar und Produktivitätskosten von 12,8 Milliarden US-Dollar führt. Die Untergruppe der Patienten in Europa mit CRSwNP wird auf 2 bis 4,3 % geschätzt und dürfte in den USA ähnlich sein. Diese Population bleibt eine der Untergruppen von CRS, die am schwierigsten effektiv zu handhaben ist.

Jüngste Erkenntnisse haben sich auf die sinonasale Epithelzelle als primären Treiber der lokalen dysregulierten Immunantwort durch die Sekretion von Typ-2-Helfer-T-Zellen (Th2) konzentriert, die Zytokine fördern. Während diese Studien darauf hindeuten, dass Epithelzellen in der Lage sind, eine lokale Immunantwort zu orchestrieren, sind die Mechanismen, die für die Regulierung der Zytokinsekretion verantwortlich sind, kaum bekannt und können durch die Efflux-Funktion von epithelialem P-Glykoprotein (P-gp) beeinflusst werden. Studien der Forschergruppe haben gezeigt, dass P-gp in der Schleimhaut von Patienten mit Th2-schiefen CRS-Endotypen, einschließlich CRSwNP, überexprimiert wird und in der Lage ist, die Sekretion von Th2-polarisierenden Zytokinen zu regulieren. Zusammengenommen legen diese Befunde nahe, dass P-gp an der nicht-kanonischen Regulation der Zytokin-Sekretion innerhalb von CRSwNP beteiligt ist und dadurch ein arzneimittelfähiges Ziel darstellen könnte.

Die Forschergruppe führte daher eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie durch, um die Wirksamkeit von niedrig dosiertem oralem Verapamil-HCl, einem bekannten P-gp-Inhibitor der ersten Generation, zur Behandlung von CRSwNP zu testen. Unsere Ergebnisse zeigten eine signifikante Wirksamkeit sowohl beim primären als auch beim sekundären Endpunkt ohne signifikante Nebenwirkungen. Eine logistische Regressionsanalyse offenbarte jedoch zwei wichtige Beziehungen zwischen Ausgangsmerkmalen und Wirksamkeit. Erstens zeigten Patienten mit erhöhtem BMI signifikant geringere Verbesserungen im Sinonasal Outcome Test (SNOT-22) (p=0,01). Der zweite ist, dass Patienten mit den höchsten Gesamtschleim-P-gp-Spiegeln einen geringeren Nutzen erfuhren (p = 0,01).

Während Verapamil HCl durch P-gp-Hemmung ein erhebliches Potenzial für die Behandlung von CRSwNP hat, müssen höhere Dosen erreicht werden, um die Wirkung auf Patienten mit erhöhtem BMI und der höchsten P-gp-Expression auszudehnen. Da eine Erhöhung der oralen Dosierung zu kardialen Nebenwirkungen führen kann, stellt die topische Verabreichung eine vielversprechende Alternative dar. Da an Exosomen gebundenes P-gp stabiler und repräsentativer für den Krankheitszustand sein kann als die P-gp-Gesamtkonzentration im Schleim, erfordert exosomales P-gp eine weitere Erforschung als neuer Biomarker für die Schwere der Erkrankung und das Ansprechen auf Medikamente.