A lokális verapamil vizsgálata orrpolipokkal járó krónikus rhinosinusitisben

A CRSwNP egy elterjedt betegség, amely jelentős közvetlen és közvetett költségekkel jár. Az akut és krónikus rhinosinusitis a becslések szerint az Egyesült Államok lakosságának akár 16%-át érinti. Ezek teszik ki az Egyesült Államokban évente körülbelül 11 milliót, vagyis az összes irodalátogatás 1%-át, és ezek a leggyakoribb okok az antibiotikumok felírására a közösségben. A CRS önmagában több mint 30 millió amerikait érint, ami 6,9-9,9 milliárd dollár éves egészségügyi kiadást és 12,8 milliárd dollár termelékenységi költséget jelent. A becslések szerint a CRSwNP-s betegek alcsoportja Európában 2 és 4,3% között van, és hasonlónak gondolják az Egyesült Államokban. Ez a populáció továbbra is a CRS egyik legnagyobb kihívást jelentő alcsoportja a hatékony kezelés szempontjából.

A legújabb bizonyítékok a sinonasalis epiteliális sejtre összpontosítottak, mint a 2-es típusú helper T-sejt (Th2) szekrécióján keresztül, amely elősegíti a citokinek szabályozását. Míg ezek a vizsgálatok azt sugallják, hogy az epiteliális sejtek képesek helyi immunválasz megszervezésére, a citokinszekréció szabályozásáért felelős mechanizmusok kevéssé ismertek, és ezeket befolyásolhatja az epiteliális P-glikoprotein (P-gp) kiáramlási funkciója. A kutatócsoport tanulmányai kimutatták, hogy a P-gp túlzottan expresszálódik a Th2 torz CRS endotípusokkal, köztük a CRSwNP-vel rendelkező betegek nyálkahártyájában, és képes szabályozni a Th2 polarizáló citokinek szekrécióját. Ezek az eredmények együttesen arra utalnak, hogy a P-gp részt vesz a CRSwNP-n belüli citokinszekréció nem kanonikus szabályozásában, és ezáltal gyógyszeres célpontot jelenthet.

A vizsgáló csoport ezért randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végzett, hogy tesztelje az alacsony dózisú orális Verapamil HCl, egy ismert első generációs P-gp inhibitor hatékonyságát a CRSwNP kezelésében. Eredményeink szignifikáns hatékonyságot mutattak mind az elsődleges, mind a másodlagos végpontban, jelentős mellékhatások nélkül. Egy logisztikus regressziós elemzés azonban két fontos kapcsolatot tárt fel az alapjellemzők és a hatékonyság között. Először is, az emelkedett BMI-vel rendelkező betegek szignifikánsan alacsonyabb javulást mutattak a Sinonasal Outcome Test (SNOT-22) eredményeiben (p=0,01). A második az, hogy a legmagasabb össznyálka-P-gp-szinttel rendelkező betegek kevesebb előnyt tapasztaltak (p=0,01).

Míg a Verapamil HCl jelentős potenciállal rendelkezik a CRSwNP kezelésében a P-gp gátlásán keresztül, magasabb dózisokat kell elérni, hogy a hatást az emelkedett BMI-vel és a legmagasabb P-gp expresszióval rendelkező betegekre is kiterjesszük. Mivel a szájon át történő adagolás növelése kardiális mellékhatásokhoz vezethet, a helyi adagolás ígéretes alternatívát jelent. Mivel az exoszómához kötött P-gp stabilabb és reprezentatívabb lehet a betegség állapotára, mint a teljes nyálka P-gp koncentrációja, az exoszómális P-gp további kutatást igényel, mint a betegség súlyosságának és gyógyszerválaszának új biomarkerejét.