Essai sur le vérapamil topique dans la rhinosinusite chronique avec polypes nasaux

La CRSwNP est une maladie prévalente associée à des coûts directs et indirects importants. On estime que la rhinosinusite aiguë et chronique affecte jusqu'à 16 % de la population américaine. Ils représentent environ 11 millions ou 1% de toutes les visites de bureau par an aux États-Unis et sont la cause la plus fréquente de prescriptions d'antibiotiques dans la communauté. À lui seul, le CRS touche plus de 30 millions d'Américains, ce qui entraîne des dépenses annuelles de 6,9 ​​à 9,9 milliards de dollars en soins de santé et 12,8 milliards de dollars en coûts de productivité. Le sous-ensemble de patients en Europe avec CRSwNP a été estimé entre 2 et 4,3 % et on pense qu'il est similaire aux États-Unis. Cette population reste l'un des sous-groupes de SRC les plus difficiles à gérer efficacement.

Des preuves récentes se sont concentrées sur la cellule épithéliale naso-sinusienne en tant que principal moteur de la réponse immunitaire dérégulée locale par la sécrétion de cytokines favorisant les lymphocytes T auxiliaires de type 2 (Th2). Bien que ces études suggèrent que les cellules épithéliales sont capables d'orchestrer une réponse immunitaire locale, les mécanismes responsables de la régulation de la sécrétion de cytokines sont mal compris et peuvent être influencés par la fonction d'efflux de la glycoprotéine P épithéliale (P-gp). Des études menées par le groupe de l'investigateur ont démontré que la P-gp est surexprimée dans la muqueuse des patients atteints d'endotypes de CRS biaisés Th2, y compris CRSwNP, et est capable de réguler la sécrétion de cytokines polarisantes Th2. Ensemble, ces résultats suggèrent que la P-gp participe à la régulation non canonique de la sécrétion de cytokines dans le CRSwNP et peut ainsi représenter une cible médicamenteuse.

Le groupe de l'investigateur a donc entrepris un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo pour tester l'efficacité du chlorhydrate de vérapamil oral à faible dose, un inhibiteur connu de la P-gp de première génération, pour le traitement du CRSwNP. Nos résultats ont démontré une efficacité significative à la fois sur les critères d'évaluation primaires et secondaires, sans effets secondaires significatifs. Cependant, une analyse de régression logistique a révélé deux relations importantes entre les caractéristiques de base et l'efficacité. Premièrement, les patients ayant un IMC élevé présentaient des améliorations significativement plus faibles dans le test de résultat sinonasal (SNOT-22) (p = 0,01). La seconde est que les patients avec les taux de P-gp de mucus total les plus élevés ont ressenti moins de bénéfices (p = 0,01).

Bien que le chlorhydrate de vérapamil ait un potentiel significatif pour le traitement du CRSwNP par inhibition de la P-gp, des doses plus élevées doivent être obtenues pour étendre l'effet aux patients présentant un IMC élevé et les niveaux les plus élevés d'expression de la P-gp. Comme l'augmentation de la posologie orale pourrait entraîner des effets secondaires cardiaques, l'administration topique représente une alternative prometteuse. Comme la P-gp liée à l'exosome peut être plus stable et représentative de l'état de la maladie que la concentration totale de P-gp dans le mucus, la P-gp exosomale exige une exploration plus approfondie en tant que nouveau biomarqueur de la gravité de la maladie et de la réponse aux médicaments.