Пембролизумаб с анетумабом равтансином или без него в лечении пациентов с мезотелин-позитивной мезотелиомой плевры

Критерии включения:

• ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИЯ
• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную злокачественную мезотелиому плевры.

• Пациент готов предоставить образец ткани для проверки экспрессии мезотелина.

  • Примечание. Образец ткани для анализа на мезотелин мог быть взят до, во время или после химиотерапии на переднем крае; пациентам не нужно будет сдавать еще один образец ткани после химиотерапии
• Пациенты должны получать химиотерапию на основе платины.
• ПОСТАНОВКА НА УЧЕТ
• Только для фазы 2:

• У пациента имеется измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 для неплеврального заболевания или модифицированным RECIST 1.1 (mRECIST) для плеврального заболевания

  • Примечание. Для заболевания плевры это определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено перпендикулярно грудной стенке или средостению и составляет >= 10 мм (>= 1 см); для экстраплеврального заболевания измеримое заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, подлежащий регистрации для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 10 мм (>= 1 см) для неузловых поражений и >= 15 мм (>= 1,5 см) для узловых поражений с помощью спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом обследовании в соответствии с RECIST 1.1
• Ткань, представленная для тестирования при предварительной регистрации, демонстрирует умеренную или более сильную экспрессию мезотелина в >= 30% опухолевых клеток.
• Для фазы 1 и 2:
• Пациенты должны получать терапию препаратами платины с бевацизумабом или без него.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) < 2 (Karnofsky >= 70%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 х ВГН И частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное АЧТВ (аЧТВ) = < 1,5 х ВГН, если только пациент не получает стабильную дозу антикоагулянтной терапии, в этом случае пациенты будут допущены к участию, если у них нет признаков кровотечения или свертывания крови, а результаты МНО/ПВ и АЧТВ/аЧТВ совместимы с приемлемым соотношением риска и пользы по усмотрению исследователя.

• Отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин детородного возраста

  • Примечание. Считается, что женщины не способны к деторождению, если применимо любое из следующих условий:
  • Постменопауза (определяется как отсутствие менструаций в течение как минимум 12 месяцев без альтернативной медицинской причины; у женщин моложе 45 лет высокий уровень фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не принимающих гормональная контрацепция или заместительная гормональная терапия; при отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения ФСГ недостаточно);
  • Перенесли гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию, двустороннюю сальпингэктомию или двустороннюю перевязку/окклюзию маточных труб не менее чем за 6 недель до скрининга;
  • Имеет врожденное или приобретенное заболевание, препятствующее деторождению

• Пациент соглашается использовать один из следующих приемлемых методов контрацепции до включения в исследование, во время участия в исследовании и в течение как минимум шести месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата:

  • Приемлемыми методами контрацепции являются:

    • Одиночный метод (допустим 1 из следующих):

      • Воздержание, если оно постоянно используется в качестве предпочтительного и обычного образа жизни пациента и считается приемлемым местными регулирующими органами и Институциональными наблюдательными советами (IRB).
      • Внутриматочная спираль (ВМС)
      • Вазэктомия партнера-мужчины пациентки
      • Противозачаточный стержень, имплантированный в кожу

    • Комбинированный метод (требуется использование 2 из следующих):

      • Диафрагма со спермицидом (не может использоваться вместе с цервикальным колпачком/спермицидом)
      • Цервикальный колпачок со спермицидом (только для нерожавших женщин)
      • Противозачаточная губка (только для нерожавших женщин)
      • Мужской презерватив или женский презерватив (нельзя использовать вместе)
      • Гормональные контрацептивы: пероральные противозачаточные таблетки (таблетки с эстрогеном/прогестином или таблетки, содержащие только прогестин), противозачаточный кожный пластырь, вагинальное противозачаточное кольцо или подкожная инъекция противозачаточных средств.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии, за исключением случаев, когда у пациента нарушена способность принимать решения, и в этом случае пациент может иметь право на участие, если у него есть законный уполномоченный представитель или опекун.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые получали любую терапию моноклональными антителами в течение 4 недель до включения в исследование

• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени)

  • Примечание. Пациенты с нейропатией =< степени 2 или алопецией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
  • Примечание. Если пациенты перенесли серьезную операцию, они должны адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты

• Пациенты с известными метастазами в головной мозг с прогрессирующей неврологической дисфункцией, потребностью в стероидах и отсутствием улучшения при визуализации головы, полученной до согласия на участие в этом клиническом испытании, должны быть исключены из-за их плохого прогноза и поскольку они могут исказить оценку неврологических и других нежелательных явлений.

  • Примечание. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования при визуализации с использованием идентичного метода визуализации для каждой оценки, либо магнитно-резонансной томографии [МРТ], либо компьютерной томографии [КТ] в течение не менее 4 недель. до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимают стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения.
  • Примечание: пациенты с карциноматозным менингитом также должны быть исключены.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с анетумабом, равтанзином или пембролизумабом.
• Пациенты, получающие любые лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, в том числе растительные препараты, содержащие индукторы CYP3A4 (например, зверобой), грейпфрут и грейпфрутовый сок (ингибитор CYP3A4), в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.

• Пациентам запрещается получать следующие виды терапии на этапах скрининга и лечения (включая повторное лечение рецидива после полного ответа) этого исследования:

  • Противоопухолевая системная химиотерапия или биологическая терапия
  • Иммунотерапия, не указанная в этом протоколе
  • Химиотерапия, не указанная в этом протоколе
  • Исследовательские агенты, кроме анетумаба, равтанзина и пембролизумаба
  • Лучевая терапия (Примечание: лучевая терапия симптоматического одиночного поражения или головного мозга может рассматриваться в исключительных случаях после консультации с Программой оценки терапии рака (CTEP); у пациента должно быть явное измеримое заболевание вне поля облучения; введение паллиативной лучевой терапии будет считаться клиническим прогрессированием для целей определения выживаемости без прогрессирования [ВБП])
  • живые вакцины в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения и во время участия в испытании; примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, бешенства, Bacillus Chalmette-Guerin (BCG) и тифозной (пероральной) вакцины; вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
  • Системные глюкокортикоиды для любых целей, кроме модулирования симптомов события предполагаемой иммунологической этиологии; использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации с главным исследователем исследования (PI) и CTEP.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Женщины, которые беременны или кормят грудью.

  • Примечание. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку анетумаб равтанзин и пембролизумаб являются препаратами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери анетумабом равтансином и пембролизумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится анетумабом равтанзином или пембролизумабом.

• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, которые не соответствуют всем нижеперечисленным и/или принимают лекарства от ВИЧ, считающиеся сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4:

  • Неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ с помощью стандартного клинического анализа в течение 6 месяцев после регистрации
  • Готовы придерживаться антиретровирусной терапии, которая имеет минимальную перекрывающуюся токсичность или фармакокинетические взаимодействия с протокольной терапией
  • Отсутствие других событий, определяющих синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) в течение последних 12 месяцев
  • Почти нормальная продолжительность жизни, если бы не наличие рака

• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение рибонуклеиновой кислоты [РНК] [качественный] вируса гепатита С) инфекции

  • Примечание. Тестирование на гепатит В и гепатит С не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
• Пациенты, о которых известно, что в анамнезе или обнаружена эпителиопатия роговицы во время предварительного исследования, исключаются, поскольку анетумаб равтанзин может ухудшить это состояние и снизить зрение.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи, плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [Г-КСФ], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [ГМ-КСФ] или рекомбинантный эритропоэтин) в течение за 4 недели до исследуемого лечения
• Пациент с активным интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ)/пневмонитом или наличием в анамнезе ИЗЛ/пневмонита, требующих лечения стероидами
• Пациент ранее получал лечение ингибитором PD-1, PD-L1 или PD-L2.