Pembrolizumab con o sin anetumab ravtansina en el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural positivo para mesotelina

Criterios de inclusión:

• PREINSCRIPCIÓN
• Los pacientes deben tener mesotelioma pleural maligno confirmado histológica o citológicamente

• El paciente está dispuesto a enviar una muestra de tejido para analizar la expresión de mesotelina.

  • Nota: Es posible que la muestra de tejido para el ensayo de mesotelina se haya recolectado antes, durante o después de recibir la quimioterapia de primera línea; no se requerirá que los pacientes envíen otra muestra de tejido después de recibir la quimioterapia
• Los pacientes deben haber recibido quimioterapia basada en platino.
• REGISTRO
• Solo para la fase 2:

• El paciente tiene enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 para enfermedad no pleural o RECIST 1.1 modificado (mRECIST) para enfermedad pleural

  • Nota: para la enfermedad pleural, esto se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión perpendicular a la pared torácica o al mediastino que es >= 10 mm (>= 1 cm); para la enfermedad extrapleural, la enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 10 mm (>= 1 cm) para lesiones no ganglionares y >= 15 mm (>= 1,5 cm) para lesiones ganglionares con tomografía computarizada (TC) espiral, resonancia magnética (RM) o calibradores mediante examen clínico según RECIST 1.1
• El tejido enviado para la prueba en el registro previo muestra una expresión de mesotelina moderada o más fuerte en >= 30 % de las células tumorales
• Para la fase 1 y 2:
• Los pacientes deben haber recibido terapia basada en platino con o sin bevacizumab
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky >= 70 %)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN Y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o PTT activado (aPTT) = < 1,5 x ULN, a menos que el paciente reciba una dosis estable de tratamiento anticoagulante, en cuyo caso los pacientes podrán participar si no presentan signos de sangrado o coagulación y los resultados de INR/PT y PTT/aPTT son compatibles con una relación riesgo-beneficio aceptable según el criterio del investigador

• Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil

  • Nota: Se considera que las mujeres no están en edad fértil si se aplica alguna de las siguientes condiciones:
  • Posmenopáusica (definida como al menos 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa; en mujeres < 45 años de edad, se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo [FSH] en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal; en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente);
  • Haber tenido una histerectomía y/u ovariectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura/oclusión de trompas bilateral, al menos 6 semanas antes de la selección;
  • Tiene una condición congénita o adquirida que le impide tener hijos

• El paciente acepta usar uno de los siguientes métodos anticonceptivos aceptables antes de ingresar al estudio, durante la participación en el estudio y durante al menos seis meses después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio:

  • Los métodos anticonceptivos aceptables son:

    • Método único (1 de los siguientes es aceptable):

      • Abstinencia, si se emplea constantemente como el estilo de vida preferido y habitual del paciente y si las agencias reguladoras locales y las Juntas de Revisión Institucional (IRB, por sus siglas en inglés) lo consideran aceptable
      • Dispositivo intrauterino (DIU)
      • Vasectomía de la pareja masculina de una paciente
      • Varilla anticonceptiva implantada en la piel

    • Método combinado (requiere el uso de 2 de los siguientes):

      • Diafragma con espermicida (no se puede usar junto con capuchón cervical/espermicida)
      • Capuchón cervical con espermicida (solo mujeres nulíparas)
      • Esponja anticonceptiva (solo mujeres nulíparas)
      • Condón masculino o condón femenino (no se pueden usar juntos)
      • Anticonceptivo hormonal: píldora anticonceptiva oral (píldora de estrógeno/progestágeno o píldora de progestágeno solo), parche cutáneo anticonceptivo, anillo anticonceptivo vaginal o inyección anticonceptiva subcutánea
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito, a menos que el paciente tenga una capacidad limitada para tomar decisiones, en cuyo caso el paciente puede ser elegible si tiene un representante legal autorizado o un cuidador disponible.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento con anticuerpos monoclonales en las 4 semanas anteriores a la entrada en el estudio

• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerosa previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1)

  • Nota: Los pacientes con =< neuropatía de grado 2 o =< alopecia de grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: Si los pacientes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación

• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas con disfunción neurológica progresiva, requerimiento de esteroides y falta de mejoría en las imágenes de la cabeza obtenidas antes del consentimiento para este ensayo clínico deben excluirse debido a su mal pronóstico y porque confundirían la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.

  • Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes utilizando la misma modalidad de imágenes para cada evaluación, ya sea resonancia magnética nuclear [RMN] o tomografía computarizada [TC], durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea de base), no tiene evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no está usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba
  • Nota: Los pacientes con meningitis por carcinomatosis también deben ser excluidos.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a anetumab ravtansine o pembrolizumab
• Pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4, incluida la preparación a base de hierbas que contiene inductores de CYP3A4 (p. ej., hierba de San Juan), toronja y jugo de toronja (inhibidor de CYP3A4), dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio

• Los pacientes tienen prohibido recibir las siguientes terapias durante las fases de detección y tratamiento (incluido el retratamiento para la recaída posterior a la respuesta completa) de este ensayo:

  • Quimioterapia sistémica antineoplásica o terapia biológica
  • Inmunoterapia no especificada en este protocolo
  • Quimioterapia no especificada en este protocolo
  • Agentes en investigación distintos de anetumab ravtansina y pembrolizumab
  • Radioterapia (Nota: La radioterapia para una lesión solitaria sintomática o para el cerebro se puede considerar excepcionalmente caso por caso después de consultar con el Programa de evaluación de la terapia del cáncer (CTEP); el paciente debe tener una enfermedad medible clara fuera del campo radiado; administración de radioterapia paliativa se considerará progresión clínica a efectos de determinar la supervivencia libre de progresión [PFS])
  • Vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo y mientras participa en el ensayo; los ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Chalmette-Guerin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea (oral); las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
  • Glucocorticoides sistémicos para cualquier propósito que no sea el de modular los síntomas de un evento de sospecha de etiología inmunológica; el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con el investigador principal del estudio (PI) y CTEP
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Mujeres que están embarazadas o amamantando.

  • Nota: Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque anetumab ravtansine y pembrolizumab son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con anetumab ravtansina y pembrolizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con anetumab ravtansina o pembrolizumab.

• Pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no cumplen con todos los siguientes y/o están tomando medicamentos contra el VIH que se consideran inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4:

  • Carga viral de VIH indetectable por ensayo clínico estándar dentro de los 6 meses posteriores al registro
  • Dispuesto a adherirse a la terapia antirretroviral que tiene una toxicidad superpuesta mínima o interacciones farmacocinéticas con la terapia del protocolo
  • Ningún otro evento definitorio del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en los últimos 12 meses
  • Esperanza de vida casi normal si no fuera por la presencia del cáncer.

• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de la hepatitis C activo conocido (definido como infección por ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del VHC)

  • Nota: No se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• Los pacientes que se sabe que tienen antecedentes o hallazgos de epiteliopatía corneal antes del estudio están excluidos porque anetumab ravtansine puede empeorar esta afección y reducir la visión.
• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ
• Recepción de transfusión de productos sanguíneos (incluyendo plaquetas o glóbulos rojos) o administración de factores estimulantes de colonias (incluyendo factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF] o eritropoyetina recombinante) dentro 4 semanas antes del tratamiento del estudio
• Paciente con enfermedad pulmonar intersticial activa (EPI)/neumonitis o antecedentes de EPI/neumonitis que requieran tratamiento con esteroides
• El paciente ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de PD-1, PD-L1 o PD-L2