Pembrolizumab con o senza Anetumab Ravtansine nel trattamento di pazienti con mesotelioma pleurico positivo alla mesotelina

Criterio di inclusione:

• PREISCRIZIONE
• I pazienti devono avere un mesotelioma pleurico maligno confermato istologicamente o citologicamente

• Il paziente è disposto a inviare un campione di tessuto per testare l'espressione della mesotelina

  • Nota: il campione di tessuto per il dosaggio della mesotelina potrebbe essere stato raccolto prima, durante o dopo aver ricevuto la chemioterapia di prima linea; i pazienti non saranno tenuti a presentare un altro campione di tessuto dopo aver ricevuto la chemioterapia
• I pazienti devono aver ricevuto chemioterapia a base di platino
• REGISTRAZIONE
• Solo per la fase 2:

• Il paziente ha una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 per malattia non pleurica o RECIST 1.1 modificato (mRECIST) per malattia pleurica

  • Nota: per malattia pleurica, questa è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata perpendicolarmente alla parete toracica o al mediastino che sia >= 10 mm (>= 1 cm); per malattia extrapleurica, malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come >= 10 mm (>= 1 cm) per lesioni non linfonodali e >= 15 mm (>= 1,5 cm) per lesioni linfonodali con tomografia computerizzata spirale (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o calibri mediante esame clinico secondo RECIST 1.1
• Il tessuto inviato per il test alla pre-registrazione mostra un'espressione di mesotelina moderata o più forte in >= 30% delle cellule tumorali
• Per la fase 1 e 2:
• I pazienti devono aver ricevuto una terapia a base di platino con o senza bevacizumab
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky >= 70%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) =< 1,5 x ULN E tempo di tromboplastina parziale (PTT) o PTT attivato (aPTT) =< 1,5 x ULN, a meno che il paziente non sia in terapia con una dose stabile di anticoagulanti, nel qual caso i pazienti potranno partecipare se non presentano segni di sanguinamento o coagulazione e i risultati INR/PT e PTT/aPTT sono compatibili con un rapporto rischio-beneficio accettabile a discrezione dello sperimentatore

• Test di gravidanza su siero negativo per donne in età fertile

  • Nota: le femmine sono considerate non potenzialmente fertili se si verifica una delle seguenti condizioni:
  • Postmenopausa (definita come almeno 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa; nelle donne < 45 anni di età, un livello elevato di ormone follicolo-stimolante [FSH] nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano contraccezione ormonale o terapia ormonale sostitutiva; in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione di FSH è insufficiente);
  • - Hanno subito un'isterectomia e/o ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o legatura/occlusione tubarica bilaterale, almeno 6 settimane prima dello screening;
  • Ha una condizione congenita o acquisita che impedisce la gravidanza

• Il paziente accetta di utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi accettabili prima dell'ingresso nello studio, durante la partecipazione allo studio e per almeno sei mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio:

  • I metodi contraccettivi accettabili sono:

    • Metodo singolo (1 dei seguenti è accettabile):

      • L'astinenza, se costantemente impiegata come stile di vita preferito e abituale del paziente e se considerata accettabile dalle agenzie di regolamentazione locali e dai comitati di revisione istituzionale (IRB)
      • Dispositivo intrauterino (IUD)
      • Vasectomia del partner maschile di una paziente
      • Asta contraccettiva impiantata nella pelle

    • Metodo di combinazione (richiede l'uso di 2 dei seguenti):

      • Diaframma con spermicida (non può essere utilizzato insieme a cappuccio cervicale/spermicida)
      • Tappo cervicale con spermicida (solo donne nullipare)
      • Spugna contraccettiva (solo donne nullipare)
      • Preservativo maschile o preservativo femminile (non possono essere usati insieme)
      • Contraccettivo ormonale: pillola contraccettiva orale (pillola a base di estrogeni/progestinici o pillola a base di solo progestinico), cerotto cutaneo contraccettivo, anello contraccettivo vaginale o iniezione contraccettiva sottocutanea
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto, a meno che il paziente non abbia una capacità decisionale compromessa, nel qual caso il paziente può essere idoneo se dispone di un rappresentante legale autorizzato o di un tutore disponibile

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi terapia con anticorpi monoclonali entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1)

  • Nota: i pazienti con neuropatia =<grado 2 o =<alopecia di grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se i pazienti hanno subito un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali

• I pazienti con metastasi cerebrali note con disfunzione neurologica progressiva, necessità di steroidi e mancanza di miglioramento nell'imaging cranico ottenuto prima del consenso a questo studio clinico dovrebbero essere esclusi a causa della loro prognosi infausta e perché confonderebbero la valutazione di eventi avversi neurologici e di altro tipo

  • Nota: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging utilizzando la stessa modalità di imaging per ogni valutazione, sia la risonanza magnetica [MRI] o la tomografia computerizzata [TC], per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e tutti i sintomi neurologici sono tornati al basale), non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova
  • Nota: dovrebbero essere esclusi anche i pazienti con meningite da carcinomatosi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad anetumab ravtansine o pembrolizumab
• Pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4, inclusa la preparazione a base di erbe contenente induttori del CYP3A4 (ad es. Erba di San Giovanni), pompelmo e succo di pompelmo (inibitore del CYP3A4), entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

• Ai pazienti è vietato ricevere le seguenti terapie durante le fasi di screening e trattamento (incluso il ritrattamento per la ricaduta della risposta post-completa) di questo studio:

  • Chemioterapia sistemica antineoplastica o terapia biologica
  • Immunoterapia non specificata in questo protocollo
  • Chemioterapia non specificata in questo protocollo
  • Agenti sperimentali diversi da anetumab ravtansine e pembrolizumab
  • Radioterapia (Nota: la radioterapia su una lesione solitaria sintomatica o sul cervello può essere considerata in via eccezionale caso per caso dopo aver consultato il Programma di valutazione della terapia del cancro (CTEP); il paziente deve avere una malattia chiaramente misurabile al di fuori del campo irradiato; la somministrazione della radioterapia palliativa sarà considerata progressione clinica ai fini della determinazione della sopravvivenza libera da progressione [PFS])
  • Vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale e durante la partecipazione allo studio; esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, Bacillus Chalmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo (orale); i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
  • Glucocorticoidi sistemici per scopi diversi dalla modulazione dei sintomi di un evento di sospetta eziologia immunologica; l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con il ricercatore principale dello studio (PI) e CTEP
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• Donne in gravidanza o allattamento.

  • Nota: le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché anetumab ravtansine e pembrolizumab sono agenti con potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con anetumab ravtansine e pembrolizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con anetumab ravtansine o pembrolizumab

• Pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che non soddisfano tutti i seguenti requisiti e/o assumono farmaci per l'HIV considerati potenti inibitori o induttori del CYP3A4:

  • Carica virale HIV non rilevabile mediante test clinico standard entro 6 mesi dalla registrazione
  • Disponibilità ad aderire alla terapia antiretrovirale che presenta una minima tossicità sovrapposta o interazioni farmacocinetiche con la terapia del protocollo
  • Nessun altro evento che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) negli ultimi 12 mesi
  • Aspettativa di vita quasi normale se non fosse per la presenza del cancro

• Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come acido ribonucleico [RNA] HCV [qualitativo] rilevato) infezione

  • Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale
• I pazienti che sono noti per avere una storia o un riscontro di epiteliopatia corneale prima dello studio sono esclusi perché anetumab ravtansine può peggiorare questa condizione e ridurre la vista
• Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ
• Ricezione di trasfusioni di emoderivati ​​(incluse piastrine o globuli rossi) o somministrazione di fattori stimolanti le colonie (inclusi fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi [GM-CSF] o eritropoietina ricombinante) all'interno 4 settimane prima del trattamento in studio
• Paziente con malattia polmonare interstiziale attiva (ILD)/polmonite o precedente anamnesi di ILD/polmonite che richiede trattamento con steroidi
• Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con inibitore PD-1, PD-L1 o PD-L2