Pembrolizumab med eller uden anetumab ravtansin til behandling af patienter med mesothelin-positiv pleural mesotheliom

Inklusionskriterier:

• FORHANDLING
• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet malignt pleura mesotheliom

• Patienten er villig til at indsende en vævsprøve for at teste for ekspression af mesothelin

  • Bemærk: Vævsprøve til mesothelin-assay kan være blevet udtaget før, under eller efter modtagelse af frontline-kemoterapien; patienter vil ikke være forpligtet til at indsende endnu en vævsprøve efter modtagelsen af ​​kemoterapien
• Patienterne skal have modtaget platinbaseret kemoterapi
• REGISTRERING
• Kun for fase 2:

• Patienten har målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 for ikke-pleural sygdom eller modificeret RECIST 1.1 (mRECIST) for pleurasygdom

  • Bemærk: For pleurasygdom er dette defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt vinkelret på brystvæggen eller mediastinum, der er >= 10 mm (>= 1 cm); for ekstra pleurasygdom er målbar sygdom defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 10 mm (>= 1 cm) for ikke-nodale læsioner og >= 15 mm (>= 1,5 cm) for nodale læsioner med spiralcomputertomografi (CT)-scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse i henhold til RECIST 1.1
• Væv indsendt til test ved præregistrering viser moderat eller stærkere mesothelinekspression i >= 30 % af tumorcellerne
• For fase 1 og 2:
• Patienter skal have modtaget platinbaseret behandling med eller uden bevacizumab
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus < 2 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN OG partiel tromboplastintid (PTT) eller aktiveret PTT (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten er i stabil dosis af antikoagulationsbehandling, i hvilket tilfælde patienter vil få lov til at deltage, hvis de ikke har tegn på blødning eller koagulering, og INR/PT- og PTT/aPTT-resultaterne er kompatible med et acceptabelt risiko-benefit-forhold efter investigatorens skøn.

• Negativ serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder

  • Bemærk: Kvinder anses for ikke at være i den fødedygtige alder, hvis noget af følgende gør sig gældende:
  • Postmenopausal (defineret som mindst 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag; hos kvinder < 45 år kan et højt follikelstimulerende hormon [FSH] niveau i det postmenopausale område bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonal erstatningsterapi; i fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig);
  • Har haft en hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering/okklusion, mindst 6 uger før screening;
  • Har en medfødt eller erhvervet tilstand, der forhindrer barsel

• Patienten indvilliger i at bruge en af ​​følgende acceptable præventionsmetoder før studiestart, under undersøgelsesdeltagelse og i mindst seks måneder efter modtagelse af den sidste dosis af undersøgelsesbehandling:

  • Acceptable præventionsmetoder er:

    • Enkeltmetode (1 af følgende er acceptabel):

      • Afholdenhed, hvis det konsekvent anvendes som patientens foretrukne og sædvanlige livsstil, og hvis det anses for acceptabelt af lokale reguleringsorganer og institutionelle vurderingsnævn (IRB'er)
      • Intrauterin enhed (IUD)
      • Vasektomi af en kvindelig patients mandlige partner
      • Præventionsstav implanteret i huden

    • Kombinationsmetode (kræver brug af 2 af følgende):

      • Membran med spermicid (kan ikke bruges sammen med cervikal hætte/spermicid)
      • Cervikal hætte med spermicid (kun nulliparøse kvinder)
      • Præventionssvamp (kun nulliparøse kvinder)
      • Mandligt kondom eller kvindekondom (kan ikke bruges sammen)
      • Hormonel svangerskabsforebyggende middel: oral p-pille (østrogen/progestin-pille eller p-pille alene), svangerskabsforebyggende hudplaster, vaginal svangerskabsforebyggende ring eller subkutan svangerskabsforebyggende injektion
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument, medmindre patienten har nedsat beslutningsevne, i hvilket tilfælde patienten kan være berettiget, hvis de har en juridisk autoriseret repræsentant eller vicevært til rådighed

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, som har modtaget en hvilken som helst monoklonal antistofbehandling inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen

• Patienter, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1)

  • Bemærk: Patienter med =< grad 2 neuropati eller =< grad 2 alopeci er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen
  • Bemærk: Hvis patienter fik en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før behandlingen påbegyndes
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler

• Patienter med kendte hjernemetastaser med progressiv neurologisk dysfunktion, behov for steroider og manglende forbedring af hovedbilleddannelse opnået før samtykke til dette kliniske forsøg bør udelukkes på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger

  • Bemærk: Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse ved brug af den identiske billeddannelsesmodalitet for hver vurdering, enten magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT] scanning, i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling, og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og bruger ikke steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling
  • Bemærk: Patienter med carcinomatosis meningitis bør også udelukkes
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som anetumab ravtansin eller pembrolizumab
• Patienter, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, inklusive urtepræparat indeholdende CYP3A4-inducere (f.eks. perikon), grapefrugt og grapefrugtjuice (CYP3A4-hæmmer), inden for 2 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen

• Det er forbudt for patienter at modtage følgende terapier under screenings- og behandlingsfaserne (inklusive genbehandling for tilbagefald efter fuldstændig respons) af dette forsøg:

  • Antineoplastisk systemisk kemoterapi eller biologisk terapi
  • Immunterapi er ikke specificeret i denne protokol
  • Kemoterapi er ikke specificeret i denne protokol
  • Andre undersøgelsesmidler end anetumab ravtansin og pembrolizumab
  • Strålebehandling (Bemærk: Strålebehandling til en symptomatisk solitær læsion eller til hjernen kan overvejes undtagelsesvis fra sag til sag efter konsultation med Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP); patienten skal have en klar målbar sygdom uden for det udstrålede felt; administration af palliativ strålebehandling vil blive betragtet som klinisk progression med henblik på at bestemme progressionsfri overlevelse [PFS])
  • Levende vacciner inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling og under deltagelse i forsøget; eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Chalmette-Guerin (BCG) og tyfus (oral) vaccine; sæsonbestemte influenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt
  • Systemiske glukokortikoider til ethvert andet formål end at modulere symptomer fra en hændelse med mistanke om immunologisk ætiologi; brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med undersøgelsens principal investigator (PI) og CTEP
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav

• Kvinder, der er gravide eller ammer.

  • Bemærk: Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi anetumab ravtansin og pembrolizumab er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med anetumab ravtansin og pembrolizumab, bør amningen ophøre, hvis moderen behandles med anetumab ravtansin eller pembrolizumab

• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter, som ikke opfylder alle følgende og/eller er på HIV-medicin, der anses for at være stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4:

  • Ikke-detekterbar HIV-virusbelastning ved standard klinisk assay inden for 6 måneder efter registrering
  • Villig til at følge antiretroviral behandling, der har minimal overlappende toksicitet eller farmakokinetiske interaktioner med protokolbehandling
  • Ingen erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende hændelser andre inden for de seneste 12 måneder
  • Nær normal forventet levetid, hvis ikke for tilstedeværelsen af ​​kræften

• Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist) infektion

  • Bemærk: Ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
• Patienter, som vides at have en anamnese med eller et fund af cornea-epiteliopati ved præ-studie, er udelukket, fordi anetumab ravtansin kan forværre denne tilstand og reducere synet
• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling; undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller in situ livmoderhalskræft
• Modtagelse af transfusion af blodprodukter (herunder blodplader eller røde blodlegemer) eller administration af kolonistimulerende faktorer (inklusive granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor [GM-CSF] eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før studiebehandling
• Patient med aktiv interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis eller en tidligere historie med ILD/pneumonitis, der kræver behandling med steroider
• Patienten har tidligere modtaget behandling med PD-1, PD-L1 eller PD-L2 hæmmer