Pembrolizumab 联合或不联合 Anetumab Ravtansine 治疗间皮素阳性胸膜间皮瘤患者

纳入标准：

• 预登记
• 患者必须经组织学或细胞学证实为恶性胸膜间皮瘤

• 患者愿意提交组织样本来检测间皮素的表达

  • 注意：用于间皮素测定的组织样本可能是在接受一线化疗之前、期间或之后收集的；患者在接受化疗后无需再提交组织样本
• 患者必须接受过铂类化疗
• 登记
• 仅适用于第 2 阶段：

• 根据非胸膜疾病的实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 或针对胸膜疾病的改良 RECIST 1.1 (mRECIST)，患者患有可测量疾病

  • 注：对于胸膜疾病，这被定义为至少有一个病灶可以垂直于胸壁或纵隔准确测量 >= 10 毫米（>= 1 厘米）；对于胸膜外疾病，可测量疾病定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）上准确测量 >= 10 mm (>=根据 RECIST 1.1，通过螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或临床检查卡尺，对于非结节病灶 1 cm)，对于结节病灶 >= 15 mm (>= 1.5 cm)
• 在预注册时提交测试的组织在 >= 30% 的肿瘤细胞中表现出中度或更强的间皮素表达
• 对于阶段 1 和 2：
• 患者必须接受含或不含贝伐珠单抗的铂类治疗
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 < 2 (Karnofsky >= 70%)
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 正常机构范围内的总胆红素
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限 (ULN)
• 肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 x ULN 和部分凝血活酶时间 (PTT) 或活化 PTT (aPTT) =< 1.5 x ULN，除非患者正在接受稳定剂量的抗凝治疗，在这种情况下如果患者没有出血或凝血迹象，并且 INR/PT 和 PTT/aPTT 结果符合研究者的判断，可接受的风险收益比将被允许参加

• 育龄女性血清妊娠试验阴性

  • 注意：如果符合以下任何一项，则认为女性不具有生育潜力：
  • 绝经后（定义为至少 12 个月没有月经，没有其他医学原因；对于 45 岁以下的女性，绝经后范围内的高卵泡刺激素 [FSH] 水平可用于确认未使用的女性的绝经后状态激素避孕或激素替代疗法；如果没有 12 个月的闭经，单次 FSH 测量是不够的）；
  • 在筛选前至少 6 周进行过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或双侧输卵管结扎/闭塞术；
  • 患有无法生育的先天性或后天性疾病

• 患者同意在进入研究之前、参与研究期间以及接受最后一剂研究治疗后至少六个月使用以下可接受的避孕方法之一：

  • 可接受的避孕方法是：

    • 单一方法（以下一种是可以接受的）：

      • 禁欲，如果一贯采用作为患者的首选和通常的生活方式，并且如果当地监管机构和机构审查委员会 (IRB) 认为可以接受
      • 宫内节育器 (IUD)
      • 女性患者男性伴侣的输精管结扎术
      • 植入皮肤的避孕棒

    • 组合方法（需要使用以下两种方法）：

      • 杀精剂隔膜（不能与宫颈帽/杀精剂一起使用）
      • 带杀精子剂的宫颈帽（仅限未经产妇女）
      • 避孕海绵（仅限未生育妇女）
      • 男用避孕套或女用避孕套（不能同时使用）
      • 激素类避孕药：口服避孕药（雌激素/孕激素药或单纯孕激素药）、避孕贴、阴道避孕环或皮下注射避孕药
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书，除非患者的决策能力受损，在这种情况下，如果患者有法定授权代表或看护人，则患者可能符合条件

排除标准：

• 进入研究前 4 周内接受过任何单克隆抗体治疗的患者

• 由于先前的抗癌治疗而未从不良事件中恢复的患者（即残留毒性 > 1 级）

  • 注意：患有 =< 2 级神经病变或 =< 2 级脱发的患者是该标准的例外，可能有资格参加研究
  • 注意：如果患者接受了大手术，他们必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 正在接受任何其他研究药物的患者

• 已知脑转移并伴有进行性神经功能障碍、需要类固醇以及在同意本临床试验前获得的头部影像学检查无改善的患者应排除在外，因为他们的预后较差，并且会混淆对神经系统和其他不良事件的评估

  • 注意：脑转移患者既往接受过治疗，只要病情稳定（在每次评估中使用相同的成像方式，磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT] 扫描，至少 4 周，没有进展的证据）在接受第一次试验治疗之前并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据，并且在试验治疗之前至少 7 天未使用类固醇
  • 注意：癌性脑膜炎患者也应排除在外
• 归因于与 anetumab ravtansine 或 pembrolizumab 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 在研究治疗开始前 2 周内接受任何 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂药物或物质的患者，包括含有 CYP3A4 诱导剂的草药制剂（例如圣约翰草）、葡萄柚和葡萄柚汁（CYP3A4 抑制剂）

• 在本试验的筛选和治疗阶段（包括完全缓解后复发的再治疗），禁止患者接受以下治疗：

  • 抗肿瘤全身化疗或生物治疗
  • 本方案中未指定的免疫疗法
  • 本方案中未指定的化疗
  • anetumab ravtansine 和 pembrolizumab 以外的研究药物
  • 放射治疗（注意：在与癌症治疗评估计划 (CTEP) 协商后，可在特殊情况下考虑对有症状的孤立性病灶或大脑进行放射治疗；患者必须在辐射场外有明确的可测量疾病；给药为确定无进展生存 [PFS] 目的，姑息性放射治疗的进展将被视为临床进展）
  • 在第一次试验治疗前 30 天内和参加试验期间接种活疫苗；活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、夏尔梅芽孢杆菌 (BCG) 和伤寒（口服）疫苗；注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist）是减毒活疫苗，不允许使用
  • 全身性糖皮质激素用于调节疑似免疫病因事件引起的症状以外的任何目的；在与研究主要研究者 (PI) 和 CTEP 协商后，可以批准使用生理剂量的皮质类固醇
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况

• 怀孕或哺乳的妇女。

  • 注意：孕妇被排除在本研究之外，因为 anetumab ravtansine 和 pembrolizumab 是具有潜在致畸或流产作用的药物；由于母亲接受 anetumab ravtansine 和 pembrolizumab 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 anetumab ravtansine 或 pembrolizumab 治疗，则应停止母乳喂养

• 不满足以下所有条件和/或正在服用被认为是 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的 HIV 药物的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者：

  • 注册后 6 个月内通过标准临床检测无法检测到 HIV 病毒载量
  • 愿意坚持与方案治疗具有最小重叠毒性或药代动力学相互作用的抗逆转录病毒疗法
  • 在过去 12 个月内没有获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 定义事件
  • 如果不是因为癌症的存在，接近正常的预期寿命

• 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV 核糖核酸 [RNA] [定性]）感染

  • 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测
• 在研究前已知有角膜上皮病病史或发现角膜上皮病的患者被排除在外，因为 anetumab ravtansine 可能会使这种情况恶化并降低视力
• 已知的其他正在进展或需要积极治疗的恶性肿瘤；例外情况包括皮肤基底细胞癌、已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌
• 接受输血制品（包括血小板或红细胞）或使用集落刺激因子（包括粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]或重组促红细胞生成素）的收据研究治疗前 4 周
• 患有活动性间质性肺病 (ILD)/肺炎或有 ILD/肺炎病史且需要类固醇治疗的患者
• 患者之前接受过 PD-1、PD-L1 或 PD-L2 抑制剂治疗