Pembrolizumab avec ou sans anetumab ravtansine dans le traitement des patients atteints de mésothéliome pleural positif à la mésothéline

Critère d'intégration:

• PRÉ-INSCRIPTION
• Les patients doivent avoir un mésothéliome pleural malin confirmé histologiquement ou cytologiquement

• Le patient est prêt à soumettre un échantillon de tissu pour tester l'expression de la mésothéline

  • Remarque : L'échantillon de tissu pour le dosage de la mésothéline peut avoir été prélevé avant, pendant ou après la réception de la chimiothérapie de première intention ; les patients ne seront pas tenus de soumettre un autre échantillon de tissu après réception de la chimiothérapie
• Les patients doivent avoir reçu une chimiothérapie à base de platine
• ENREGISTREMENT
• Pour la phase 2 uniquement :

• Le patient a une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 pour la maladie non pleurale ou RECIST modifié 1.1 (mRECIST) pour la maladie pleurale

  • Remarque : Pour la maladie pleurale, cela est défini comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision perpendiculairement à la paroi thoracique ou au médiastin qui est >= 10 mm (>= 1 cm) ; pour la maladie extra-pleurale, la maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et petit axe pour les lésions ganglionnaires) comme >= 10 mm (>= 1 cm) pour les lésions non ganglionnaires et >= 15 mm (>= 1,5 cm) pour les lésions ganglionnaires avec tomodensitométrie (TDM) en spirale, imagerie par résonance magnétique (IRM) ou étriers par examen clinique selon RECIST 1.1
• Les tissus soumis aux tests lors du pré-enregistrement montrent une expression modérée ou plus forte de la mésothéline dans >= 30 % des cellules tumorales
• Pour les phases 1 et 2 :
• Les patients doivent avoir reçu un traitement à base de platine avec ou sans bevacizumab
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky >= 70 %)
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN ET temps de thromboplastine partielle (PTT) ou PTT activé (aPTT) = < 1,5 x LSN, sauf si le patient reçoit une dose stable de traitement anticoagulant, auquel cas les patients seront autorisés à participer s'ils ne présentent aucun signe de saignement ou de coagulation et si les résultats INR/PT et PTT/aPTT sont compatibles avec un rapport risque-bénéfice acceptable à la discrétion de l'investigateur

• Test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer

  • Remarque : Les femmes sont considérées comme n'étant pas en âge de procréer si l'une des conditions suivantes s'applique :
  • Postménopause (définie comme au moins 12 mois sans règles sans autre cause médicale ; chez les femmes de < 45 ans, un taux élevé d'hormone folliculostimulante [FSH] dans la plage postménopausique peut être utilisé pour confirmer un état postménopausique chez les femmes qui n'utilisent pas contraception hormonale ou hormonothérapie substitutive ; en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de FSH est insuffisante) ;
  • Avoir subi une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale, une salpingectomie bilatérale ou une ligature/occlusion bilatérale des trompes, au moins 6 semaines avant le dépistage ;
  • A une maladie congénitale ou acquise qui empêche la procréation

• Le patient accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception acceptables suivantes avant l'entrée à l'étude, pendant la participation à l'étude et pendant au moins six mois après avoir reçu la dernière dose du traitement à l'étude :

  • Les méthodes de contraception acceptables sont :

    • Méthode unique (1 des méthodes suivantes est acceptable) :

      • Abstinence, si elle est systématiquement utilisée comme mode de vie préféré et habituel du patient et si elle est considérée comme acceptable par les organismes de réglementation locaux et les comités d'examen institutionnels (IRB)
      • Dispositif intra-utérin (DIU)
      • Vasectomie du partenaire masculin d'une patiente
      • Tige contraceptive implantée dans la peau

    • Méthode combinée (nécessite l'utilisation de 2 des éléments suivants) :

      • Diaphragme avec spermicide (ne peut pas être utilisé en conjonction avec cape cervicale/spermicide)
      • Cape cervicale avec spermicide (femmes nullipares uniquement)
      • Éponge contraceptive (femmes nullipares uniquement)
      • Préservatif masculin ou préservatif féminin (ne peuvent pas être utilisés ensemble)
      • Contraceptif hormonal : pilule contraceptive orale (pilule oestrogène/progestative ou pilule progestative), patch cutané contraceptif, anneau contraceptif vaginal ou injection sous-cutanée de contraceptif
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit, sauf si le patient a une capacité de prise de décision altérée, auquel cas le patient peut être éligible s'il dispose d'un représentant légal autorisé ou d'un soignant

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu un traitement par anticorps monoclonal dans les 4 semaines précédant leur entrée dans l'étude

• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1)

  • Remarque : les patients atteints de neuropathie =< grade 2 ou d'alopécie =< grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude
  • Remarque : Si les patients ont subi une intervention chirurgicale majeure, ils doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux

• Les patients présentant des métastases cérébrales connues avec un dysfonctionnement neurologique progressif, un besoin de stéroïdes et une absence d'amélioration de l'imagerie de la tête obtenue avant le consentement à cet essai clinique doivent être exclus en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils confondraient l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.

  • Remarque : Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie en utilisant la même modalité d'imagerie pour chaque évaluation, soit l'imagerie par résonance magnétique [IRM] ou la tomodensitométrie [TDM], pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques sont revenus à la valeur initiale), n'ont aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion et n'utilisent pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai
  • Remarque : Les patients atteints de méningite carcinomateuse doivent également être exclus
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'anetumab ravtansine ou au pembrolizumab
• Patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4, y compris une préparation à base de plantes contenant des inducteurs du CYP3A4 (par exemple, le millepertuis), du pamplemousse et du jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP3A4), dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude

• Il est interdit aux patients de recevoir les thérapies suivantes pendant les phases de dépistage et de traitement (y compris le retraitement en cas de rechute post-réponse complète) de cet essai :

  • Chimiothérapie systémique antinéoplasique ou thérapie biologique
  • Immunothérapie non spécifiée dans ce protocole
  • Chimiothérapie non spécifiée dans ce protocole
  • Agents expérimentaux autres que l'anetumab, la ravtansine et le pembrolizumab
  • Radiothérapie (Remarque : la radiothérapie d'une lésion solitaire symptomatique ou du cerveau peut être envisagée au cas par cas après consultation du Programme d'évaluation de la thérapie anticancéreuse (CTEP) ; le patient doit avoir une maladie clairement mesurable en dehors du champ irradié ; administration de la radiothérapie palliative sera considérée comme une progression clinique aux fins de déterminer la survie sans progression [PFS])
  • Vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai et pendant la participation à l'essai ; des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, rage, bacille Chalmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde (oral) ; les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont généralement des vaccins à virus tués et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés
  • Glucocorticoïdes systémiques à toute fin autre que la modulation des symptômes d'un événement d'étiologie immunologique suspectée ; l'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation de l'investigateur principal de l'étude (PI) et du CTEP
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude

• Les femmes enceintes ou qui allaitent.

  • Remarque : Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'anetumab, la ravtansine et le pembrolizumab sont des agents susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par anetumab ravtansine et pembrolizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par anetumab ravtansine ou pembrolizumab

• Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui ne répondent pas à toutes les conditions suivantes et/ou qui prennent des médicaments contre le VIH considérés comme de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 :

  • Charge virale VIH indétectable par test clinique standard dans les 6 mois suivant l'enregistrement
  • Disposé à adhérer à un traitement antirétroviral qui présente un chevauchement minimal de toxicité ou d'interactions pharmacocinétiques avec le protocole de traitement
  • Aucun événement définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) autre au cours des 12 derniers mois
  • Espérance de vie proche de la normale sinon pour la présence du cancer

• A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (défini comme la détection de l'acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] du VHC)

  • Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales
• Les patients connus pour avoir des antécédents ou une découverte d'épithéliopathie cornéenne lors de l'étude préalable sont exclus car l'anetumab ravtansine peut aggraver cette affection et réduire la vision
• Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif ; les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ
• Réception d'une transfusion de produits sanguins (y compris les plaquettes ou les globules rouges) ou administration de facteurs de stimulation des colonies (y compris le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages [GM-CSF] ou l'érythropoïétine recombinante) dans 4 semaines avant le traitement de l'étude
• Patient atteint d'une maladie pulmonaire interstitielle active (PI)/pneumonie ou ayant des antécédents de PI/pneumonie nécessitant un traitement aux stéroïdes
• Le patient a déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de PD-1, PD-L1 ou PD-L2