Pembrolizumab z anetumabem Ravtansine lub bez anetumabu w leczeniu pacjentów z międzybłoniakiem opłucnej mezotelino-dodatnim

Kryteria przyjęcia:

• WSTĘPNA REJESTRACJA
• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie złośliwego międzybłoniaka opłucnej

• Pacjent wyraża chęć poddania się próbce tkanki w celu zbadania ekspresji mezoteliny

  • Uwaga: Próbka tkanki do oznaczenia mezoteliny mogła zostać pobrana przed, w trakcie lub po otrzymaniu pierwszej chemioterapii; pacjenci nie będą musieli przesyłać kolejnej próbki tkanki po otrzymaniu chemioterapii
• Pacjenci musieli otrzymać chemioterapię opartą na platynie
• REJESTRACJA
• Tylko dla fazy 2:

• U pacjenta występuje mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1 dla choroby niezwiązanej z opłucną lub zmodyfikowaną RECIST 1.1 (mRECIST) dla choroby opłucnej

  • Uwaga: W przypadku choroby opłucnej jest to definiowane jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć prostopadle do ściany klatki piersiowej lub śródpiersia, tj. >= 10 mm (>= 1 cm); w przypadku choroby pozaopłucnowej mierzalną chorobę definiuje się jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica, którą należy zarejestrować w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian w węzłach) wynosząca >= 10 mm (>= 1 cm) w przypadku zmian bezwęzłowych i >= 15 mm (>= 1,5 cm) w przypadku zmian w węzłach chłonnych za pomocą spiralnej tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego zgodnie z RECIST 1.1
• Tkanka przedstawiona do badania podczas rejestracji wstępnej wykazuje umiarkowaną lub silniejszą ekspresję mezoteliny w >= 30% komórek nowotworowych
• Dla fazy 1 i 2:
• Pacjenci musieli być leczeni platyną z bewacyzumabem lub bez niego
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky >= 70%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy (GGN) w placówce
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN ORAZ czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) lub aktywowany PTT (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent przyjmuje stabilną dawkę leków przeciwzakrzepowych, w takim przypadku pacjenci zostaną dopuszczeni do udziału, jeśli nie będą mieli oznak krwawienia lub krzepnięcia, a wyniki INR/PT i PTT/aPTT będą zgodne z akceptowalnym stosunkiem korzyści do ryzyka według uznania badacza

• Ujemny test ciążowy z surowicy dla kobiet w wieku rozrodczym

  • Uwaga: Uważa się, że kobiety nie mogą zajść w ciążę, jeśli spełniony jest którykolwiek z poniższych warunków:
  • Okres pomenopauzalny (zdefiniowany jako brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej; u kobiet w wieku < 45 lat wysoki poziom hormonu folikulotropowego [FSH] w zakresie pomenopauzalnym można wykorzystać do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalna antykoncepcja lub hormonalna terapia zastępcza; w przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający);
  • mieć histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne podwiązanie/okluzję jajowodów co najmniej 6 tygodni przed badaniem przesiewowym;
  • Ma wrodzony lub nabyty stan, który uniemożliwia zajście w ciążę

• Pacjent wyraża zgodę na stosowanie jednej z następujących dopuszczalnych metod antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, w trakcie udziału w badaniu i przez co najmniej sześć miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku:

  • Dopuszczalne metody antykoncepcji to:

    • Pojedyncza metoda (dopuszczalna jest 1 z poniższych):

      • Abstynencja, jeśli konsekwentnie stosowana jako preferowany i zwykły styl życia pacjenta i jeśli zostanie uznana za akceptowalną przez lokalne agencje regulacyjne i Institutional Review Boards (IRB)
      • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
      • Wazektomia partnera pacjentki
      • Pręt antykoncepcyjny wszczepiony w skórę

    • Metoda łączona (wymaga użycia 2 z poniższych):

      • Diafragma ze środkiem plemnikobójczym (nie może być używana w połączeniu z kapturkiem naszyjkowym/ środkiem plemnikobójczym)
      • Kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym (tylko nieródki)
      • Gąbka antykoncepcyjna (tylko dla nieródek)
      • Prezerwatywa dla mężczyzn lub prezerwatywa dla kobiet (nie można ich używać razem)
      • Hormonalna antykoncepcja: doustna pigułka antykoncepcyjna (pigułka zawierająca estrogen/progestagen lub pigułka zawierająca wyłącznie progestagen), antykoncepcyjny plaster na skórę, dopochwowy krążek antykoncepcyjny lub podskórny zastrzyk antykoncepcyjny
• Zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody, chyba że pacjent ma upośledzoną zdolność podejmowania decyzji, w którym to przypadku pacjent może się kwalifikować, jeśli ma upoważnionego przedstawiciela prawnego lub opiekuna

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymywali jakąkolwiek terapię przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania

• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością > 1. stopnia)

  • Uwaga: Pacjenci z =< neuropatią stopnia 2 lub =< łysieniem stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli pacjenci przeszli poważną operację, musieli odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane

• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu z postępującą dysfunkcją neurologiczną, wymagającymi sterydów i brakiem poprawy w badaniu obrazowym głowy uzyskanym przed wyrażeniem zgody na to badanie kliniczne powinni zostać wykluczeni ze względu na złe rokowanie oraz zakłócenie oceny neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych

  • Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów na progresję w badaniu obrazowym z użyciem identycznej metody obrazowania dla każdej oceny, albo rezonansu magnetycznego [MRI], albo tomografii komputerowej [TK], przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed badanym leczeniem
  • Uwaga: Należy również wykluczyć pacjentów z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do anetumabu rawtanzyny lub pembrolizumabu
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, w tym preparaty ziołowe zawierające induktory CYP3A4 (np. ziele dziurawca), grejpfrut i sok grejpfrutowy (inhibitor CYP3A4), w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Pacjentom zabrania się otrzymywania następujących terapii podczas fazy badań przesiewowych i leczenia (w tym ponownego leczenia w przypadku nawrotu po całkowitej odpowiedzi) tego badania:

  • Systemowa chemioterapia przeciwnowotworowa lub terapia biologiczna
  • Immunoterapia nie określona w tym protokole
  • Chemioterapia nie określona w tym protokole
  • Czynniki badawcze inne niż anetumab rawtanzyna i pembrolizumab
  • Radioterapia (Uwaga: radioterapię objawowej pojedynczej zmiany lub mózgu można rozważyć w wyjątkowych przypadkach po konsultacji z Programem Oceny Terapii Raka (CTEP); pacjent musi mieć wyraźną, mierzalną chorobę poza polem napromieniowanym; paliatywnej radioterapii zostanie uznana za progresję kliniczną do celów określenia czasu przeżycia wolnego od progresji [PFS])
  • Żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki leczenia próbnego i podczas udziału w badaniu; przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące: szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej, żółtej gorączce, wściekliźnie, Bacillus Chalmette-Guerin (BCG) i durowi brzusznemu (doustne); szczepionki przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
  • Ogólnoustrojowe glukokortykoidy do celów innych niż modulowanie objawów zdarzenia o podejrzewanej etiologii immunologicznej; stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji z głównym badaczem badania (PI) i CTEP
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

  • Uwaga: kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ anetumab rawtanzyna i pembrolizumab są lekami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki anetumabem rawtanzyną i pembrolizumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona anetumabem rawtanzyną lub pembrolizumabem

• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), którzy nie spełniają wszystkich poniższych kryteriów i/lub przyjmują leki przeciw HIV uważane za silne inhibitory lub induktory CYP3A4:

  • Niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowym teście klinicznym w ciągu 6 miesięcy od rejestracji
  • Gotowość do przestrzegania terapii antyretrowirusowej, która ma minimalną toksyczność lub interakcje farmakokinetyczne z terapią protokołową
  • Brak innych zdarzeń definiujących zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) w ciągu ostatnich 12 miesięcy
  • Prawie normalna oczekiwana długość życia, gdyby nie obecność raka

• W wywiadzie stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowanym jako wykrycie kwasu rybonukleinowego [RNA] HCV [jakościowo])

  • Uwaga: Nie są wymagane żadne badania na obecność wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia
• Pacjenci, o których wiadomo, że nabłonopatia rogówki występowała w wywiadzie lub stwierdzono ją przed badaniem, są wykluczeni, ponieważ anetumab rawtanzyna może pogorszyć ten stan i pogorszyć widzenie
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ
• Otrzymanie transfuzji produktów krwiopochodnych (w tym płytek krwi lub krwinek czerwonych) lub podanie czynników stymulujących tworzenie kolonii (w tym czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF] lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 4 tygodnie przed badanym lekiem
• Pacjent z czynną śródmiąższową chorobą płuc (ILD)/zapaleniem płuc lub przebytą ILD/zapaleniem płuc wymagającym leczenia steroidami
• Pacjent był wcześniej leczony inhibitorem PD-1, PD-L1 lub PD-L2