Pembrolizumab med eller utan anetumab ravtansin vid behandling av patienter med mesotelinpositivt pleuralt mesoteliom

Inklusionskriterier:

• FÖRANMÄLAN
• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat malignt pleuralt mesoteliom

• Patienten är villig att lämna in ett vävnadsprov för att testa för uttryck av mesotelin

  • Obs: Vävnadsprov för mesotelinanalys kan ha tagits före, under eller efter mottagandet av frontlinjekemoterapin; patienter kommer inte att behöva lämna in ytterligare ett vävnadsprov efter mottagandet av kemoterapin
• Patienterna måste ha fått platinabaserad kemoterapi
• REGISTRERING
• Endast för fas 2:

• Patienten har mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 för icke-pleural sjukdom eller modifierad RECIST 1.1 (mRECIST) för pleural sjukdom

  • Obs: För pleurasjukdom definieras detta som minst en lesion som kan mätas exakt vinkelrätt mot bröstväggen eller mediastinum som är >= 10 mm (>= 1 cm); för extra pleural sjukdom definieras mätbar sjukdom som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 10 mm (>= 1 cm) för icke-nodala lesioner och >= 15 mm (>= 1,5 cm) för nodallesioner med spiral datortomografi (CT)-skanning, magnetisk resonanstomografi (MRT) eller mätmarkörer genom klinisk undersökning enligt RECIST 1.1
• Vävnad som lämnats in för testning vid förhandsregistrering visar måttligt eller starkare mesotelinuttryck i >= 30 % av tumörcellerna
• För fas 1 och 2:
• Patienterna måste ha fått platinabaserad behandling med eller utan bevacizumab
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus < 2 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN OCH partiell tromboplastintid (PTT) eller aktiverad PTT (aPTT) =< 1,5 x ULN, såvida inte patienten har en stabil dos av antikoaguleringsterapi, i vilket fall patienter kommer att tillåtas delta om de inte har några tecken på blödning eller koagulering och INR/PT- och PTT/aPTT-resultaten är förenliga med ett acceptabelt risk-nytta-förhållande enligt utredarens bedömning

• Negativt serumgraviditetstest för kvinnor i fertil ålder

  • Obs: Kvinnor anses inte vara i fertil ålder om något av följande gäller:
  • Postmenopausal (definierad som minst 12 månader utan mens utan annan medicinsk orsak; hos kvinnor < 45 år kan en hög follikelstimulerande hormon [FSH] i postmenopausalt intervall användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi; i frånvaro av 12 månaders amenorré är en enda FSH-mätning otillräcklig);
  • Har genomgått en hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering/ocklusion, minst 6 veckor före screening;
  • Har ett medfött eller förvärvat tillstånd som förhindrar barnafödande

• Patienten samtycker till att använda en av följande acceptabla preventivmetoder innan studiestart, under studiedeltagande och i minst sex månader efter att ha fått den sista dosen av studiebehandlingen:

  • Acceptabla preventivmetoder är:

    • Enskild metod (1 av följande är acceptabelt):

      • Avhållsamhet, om den konsekvent används som patientens föredragna och vanliga livsstil och om den anses acceptabel av lokala tillsynsmyndigheter och institutionella granskningsnämnder (IRB)
      • Intrauterin enhet (IUD)
      • Vasektomi av en kvinnlig patients manliga partner
      • P-stav implanterat i huden

    • Kombinationsmetod (kräver användning av 2 av följande):

      • Diafragma med spermiedödande medel (kan inte användas tillsammans med halshatt/spermiedödande medel)
      • Cervikal mössa med spermiedödande medel (endast nulliparösa kvinnor)
      • Preventivmedelssvamp (endast nulliparösa kvinnor)
      • Mankondom eller kvinnlig kondom (kan inte användas tillsammans)
      • Hormonellt preventivmedel: p-piller (östrogen/progestin-piller eller endast gestagen-piller), p-plåster på huden, vaginal p-ring eller subkutan preventivinjektion
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke, såvida inte patienten har nedsatt beslutsförmåga i vilket fall patienten kan vara berättigad om de har en juridisk auktoriserad representant eller vårdare tillgänglig

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått någon monoklonal antikroppsbehandling inom 4 veckor innan de gick in i studien

• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anticancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1)

  • Obs: Patienter med =< grad 2 neuropati eller =< grad 2 alopeci är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien
  • Obs: Om patienter genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas
• Patienter som får andra undersökningsmedel

• Patienter med kända hjärnmetastaser med progressiv neurologisk dysfunktion, behov av steroider och bristande förbättring av huvudavbildning erhållen innan samtycke till denna kliniska prövning bör uteslutas på grund av sin dåliga prognos och eftersom de skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar

  • Obs: Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är stabila (utan bevis på progression genom bildbehandling med identisk bildbehandlingsmodalitet för varje bedömning, antingen magnetisk resonanstomografi [MRT] eller datortomografi [CT]-skanning, i minst 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och använder inte steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling
  • Obs: Patienter med karcinomatosis meningit bör också uteslutas
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som anetumab ravtansin eller pembrolizumab
• Patienter som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4, inklusive örtpreparat som innehåller CYP3A4-inducerare (t.ex. johannesört), grapefrukt och grapefruktjuice (CYP3A4-hämmare), inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas

• Det är förbjudet för patienter att få följande behandlingar under screening- och behandlingsfaserna (inklusive återbehandling för återfall efter fullständigt svar) av denna studie:

  • Antineoplastisk systemisk kemoterapi eller biologisk terapi
  • Immunterapi anges inte i detta protokoll
  • Kemoterapi anges inte i detta protokoll
  • Andra undersökningsmedel än anetumab ravtansin och pembrolizumab
  • Strålbehandling (Obs: Strålbehandling mot en symtomatisk enskild lesion eller till hjärnan kan övervägas från fall till fall efter samråd med Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP); patienten måste ha en tydlig mätbar sjukdom utanför det utstrålade området; administrering; av palliativ strålbehandling kommer att betraktas som klinisk progression i syfte att fastställa progressionsfri överlevnad [PFS])
  • Levande vacciner inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen och när de deltar i försöket; exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor, gul feber, rabies, Bacillus Chalmette-Guerin (BCG) och tyfus (oralt) vaccin; Vaccin för säsongsinfluensa för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna
  • Systemiska glukokortikoider för något annat syfte än att modulera symtom från en händelse av misstänkt immunologisk etiologi; användningen av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med studiens huvudutredare (PI) och CTEP
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven

• Kvinnor som är gravida eller ammar.

  • Obs: Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom anetumab ravtansin och pembrolizumab är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med anetumab ravtansin och pembrolizumab, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med anetumab ravtansin eller pembrolizumab

• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter som inte uppfyller alla följande och/eller tar HIV-läkemedel som anses vara starka hämmare eller inducerare av CYP3A4:

  • Odetekterbar HIV-virusmängd genom standard klinisk analys inom 6 månader efter registrering
  • Villig att följa antiretroviral behandling som har minimal överlappande toxicitet eller farmakokinetiska interaktioner med protokollbehandling
  • Inga förvärvade immunbristsyndrom (AIDS)-definierande händelser andra under de senaste 12 månaderna
  • Nära normal livslängd om inte för förekomsten av cancer

• Har en känd historia av hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt hepatit C-virus (definierat som HCV ribonukleinsyra [RNA] [kvalitativ] har upptäckts) infektion

  • Obs: Inga tester för hepatit B och hepatit C krävs såvida inte den lokala hälsomyndigheten har beordrat det
• Patienter som är kända för att ha en historia av eller ett fynd av hornhinneepiteliopati vid förstudien exkluderas eftersom anetumab ravtansin kan förvärra detta tillstånd och minska synen
• Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling; undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi eller in situ livmoderhalscancer
• Mottagande av transfusion av blodprodukter (inklusive blodplättar eller röda blodkroppar) eller administrering av kolonistimulerande faktorer (inklusive granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF], granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor [GM-CSF] eller rekombinant erytropoietin) inom 4 veckor före studiebehandling
• Patient med aktiv interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit eller en tidigare historia av ILD/pneumonit som kräver behandling med steroider
• Patienten har tidigare fått behandling med PD-1-, PD-L1- eller PD-L2-hämmare