Pembrolizumab anetumab ravtanzinnel vagy anélkül a mezotelin-pozitív pleurális mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• ELŐREGISZTRÁCIÓ
• A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt rosszindulatú pleurális mesotheliomával kell rendelkezniük

• A páciens hajlandó szövetmintát adni a mezotelin expressziójának tesztelésére

  • Megjegyzés: A mezotelin vizsgálathoz szükséges szövetmintát a frontline kemoterápia előtt, alatt vagy után gyűjtötték; a betegeknek nem kell újabb szövetmintát benyújtaniuk a kemoterápia átvétele után
• A betegeknek platina alapú kemoterápiát kell kapniuk
• BEJEGYZÉS
• Csak a 2. fázishoz:

• A beteg mérhető betegségben szenved a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai szerint (RECIST) 1.1 a nem pleurális betegség vagy módosított RECIST 1.1 (mRECIST) szerint a pleurális betegség esetében

  • Megjegyzés: pleurális betegség esetén ez legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely pontosan mérhető a mellkasfalra vagy a mediastinumra merőlegesen, és amely >= 10 mm (>= 1 cm); extra pleurális betegség esetén a mérhető betegség legalább egy olyan lézióként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) >= 10 mm (>=) 1 cm) nem csomóponti elváltozások esetén és >= 15 mm (>= 1,5 cm) csomóponti elváltozások esetén spirális komputertomográfiás (CT) vizsgálattal, mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján a RECIST 1.1 szerint
• Az előzetes regisztrációkor vizsgálatra benyújtott szövet a tumorsejtek >= 30%-ában mérsékelt vagy erősebb mezotelin expressziót mutat
• Az 1. és 2. fázishoz:
• A betegeknek platina alapú kezelést kell kapniuk bevacizumabbal vagy anélkül
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza < 2 (Karnofsky >= 70%)
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
• Kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) = < 1,5 x ULN ÉS parciális tromboplasztin idő (PTT) vagy aktivált PTT (aPTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg stabil dózisú véralvadásgátló terápiát kap ebben az esetben a betegek részt vehetnek, ha nincs vérzésre vagy vérrögképződésre utaló jel, és az INR/PT és a PTT/aPTT eredményei összeegyeztethetők a vizsgáló belátása szerint elfogadható kockázat-haszon aránnyal.

• Negatív szérum terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára

  • Megjegyzés: A nők nem tekinthetők fogamzóképesnek, ha az alábbiak bármelyike ​​fennáll:
  • Postmenopauzális (a definíció szerint legalább 12 hónap menstruáció nélkül, alternatív orvosi ok nélkül; 45 évesnél fiatalabb nőknél a posztmenopauzás tartományban magas tüszőstimuláló hormon [FSH] szint használható a posztmenopauzás állapot igazolására olyan nőknél, akik nem használnak hormonális fogamzásgátlás vagy hormonpótló terápia; 12 hónapos amenorrhoea hiányában egyetlen FSH-mérés nem elegendő);
  • legalább 6 héttel a szűrés előtt méheltávolítás és/vagy kétoldali peteeltávolítás, kétoldali salpingectomia vagy bilaterális petevezeték lekötés/elzáródás volt;
  • Olyan veleszületett vagy szerzett állapota van, amely megakadályozza a gyermekvállalást

• A beteg beleegyezik abba, hogy a következő elfogadható fogamzásgátlási módszerek egyikét használja a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel során, és legalább hat hónapig az utolsó adag vizsgálati kezelést követően:

  • Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek a következők:

    • Egyetlen módszer (az alábbiak közül 1 elfogadható):

      • Absztinencia, ha következetesen a páciens preferált és szokásos életmódjaként alkalmazzák, és ha a helyi szabályozó ügynökségek és az intézményi felülvizsgálati testületek (IRB) elfogadhatónak tartják
      • Méhen belüli eszköz (IUD)
      • Egy nőbeteg férfi partnerének vazektómiája
      • Bőrbe ültetett fogamzásgátló rúd

    • Kombinációs módszer (az alábbiak közül kettő használatát igényli):

      • Membrán spermiciddel (nem használható méhnyak sapkával/spermiciddel együtt)
      • Méhnyak sapka spermiciddel (csak nem szült nők)
      • Fogamzásgátló szivacs (csak nem szült nők)
      • Férfi óvszer vagy női óvszer (együtt nem használható)
      • Hormonális fogamzásgátló: orális fogamzásgátló tabletta (ösztrogén/progesztin tabletta vagy csak progesztin tabletta), fogamzásgátló bőrtapasz, hüvelyi fogamzásgátló gyűrű vagy szubkután fogamzásgátló injekció
• Az írásbeli, tájékozott beleegyező nyilatkozat megértésének képessége és aláírására való hajlandóság, kivéve, ha a beteg döntéshozatali képessége korlátozott, amely esetben a beteg jogosult lehet, ha törvényes meghatalmazott képviselője vagy gondozója áll rendelkezésére.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik a vizsgálatba való belépést megelőző 4 héten belül bármilyen monoklonális antitest kezelésben részesültek

• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatúnál nagyobb reziduális toxicitásuk van)

  • Megjegyzés: A =< 2. fokú neuropátiában vagy =< 2. fokú alopeciában szenvedő betegek kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
  • Megjegyzés: Ha a betegek nagy műtéten estek át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülniük kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak

• Azokat a betegeket, akiknek ismert agyi metasztázisai vannak, progresszív neurológiai diszfunkcióval, szteroidra van szükségük, és a klinikai vizsgálatba való beleegyezésük előtt nem javult a fej képalkotása, rossz prognózisuk miatt, valamint mert megzavarnák a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.

  • Megjegyzés: A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (legalább 4 hétig a progresszió bizonyítéka nélkül az azonos képalkotó eljárást alkalmazó képalkotással minden egyes értékelésnél, akár mágneses rezonancia képalkotás [MRI], akár számítógépes tomográfia [CT] vizsgálat a próbakezelés első adagja előtt, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisokra, és nem használ szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig
  • Megjegyzés: A carcinomatosis meningitisben szenvedő betegeket szintén ki kell zárni
• Az anetumab ravtanzinhoz vagy pembrolizumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók a történelemben
• Olyan betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amely erős CYP3A4 inhibitor vagy induktor, beleértve a CYP3A4 induktorokat (pl. orbáncfüvet), grapefruitot és grapefruitlevet (CYP3A4 inhibitor) tartalmazó gyógynövénykészítményt

• A betegeknek tilos a következő terápiákban részesülniük a vizsgálat szűrési és kezelési szakaszaiban (beleértve a teljes válaszrelapszus utáni újrakezelést):

  • Antineoplasztikus szisztémás kemoterápia vagy biológiai terápia
  • Az immunterápia nem szerepel ebben a protokollban
  • A kemoterápia nem szerepel ebben a protokollban
  • Az anetumab ravtansine és pembrolizumab kivételével egyéb vizsgálati szerek
  • Sugárterápia (Megjegyzés: Kivételes eseti alapon, a Cancer Therapy Evaluation Programme (CTEP) konzultációt követően mérlegelhető a sugárterápia tüneti szoliáris elváltozások vagy az agy számára; a betegnek egyértelműen mérhető betegséggel kell rendelkeznie a besugárzott mezőn kívül; beadás a palliatív sugárterápia klinikai progressziójának tekintendő a progressziómentes túlélés [PFS] meghatározása céljából)
  • élő vakcinák a próbakezelés első adagját megelőző 30 napon belül és a vizsgálatban való részvétel alatt; az élő vakcinák példái közé tartoznak, de nem kizárólagosan, a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, bárányhimlő, sárgaláz, veszettség, Bacillus Chalmette-Guerin (BCG) és tífusz (orális) vakcina; a szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek
  • Szisztémás glükokortikoidok bármilyen más célra, mint a feltételezett immunológiai etiológiájú esemény tüneteinek modulálására; a kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a vizsgálat vezető kutatójával (PI) és a CTEP-vel folytatott konzultációt követően engedélyezhető
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését

• Terhes vagy szoptató nők.

  • Megjegyzés: A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az anetumab ravtanzin és a pembrolizumab teratogén vagy abortív hatást kiváltó szerek; mivel az anya anetumab ravtanzinnal és pembrolizumabbal történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát anetumab ravtanzinnal vagy pembrolizumabbal kezelik.

• Humán immunhiány vírus (HIV)-pozitív betegek, akik nem felelnek meg az alábbiak mindegyikének és/vagy olyan HIV-gyógyszert szednek, amely a CYP3A4 erős inhibitora vagy induktora:

  • Nem észlelhető HIV-vírusterhelés standard klinikai teszttel a regisztrációt követő 6 hónapon belül
  • Hajlandó betartani az antiretrovirális terápiát, amelynek minimális átfedő toxicitása vagy farmakokinetikai kölcsönhatásai vannak a protokollterápiával
  • Az elmúlt 12 hónapban nem volt szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) meghatározó esemény
  • Közel a normál várható élettartam, ha nem a rák jelenléte

• Ismert hepatitis B-fertőzés (a definíció szerint hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív hepatitis C vírus (HCV ribonukleinsav [RNS] [minőségi] kimutatható) fertőzése

  • Megjegyzés: Nincs szükség hepatitis B és hepatitis C vizsgálatára, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő
• Azok a betegek, akikről ismert, hogy a kórelőzményben szaruhártya epitheliopathiát mutattak be, vagy akikről azt találták a vizsgálat előtt, kizárásra kerültek, mivel az anetumab ravtanzin ronthatja ezt az állapotot és csökkentheti a látást.
• Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel; kivételek közé tartozik a bőr bazálissejtes karcinóma, a potenciálisan gyógyító terápián átesett bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák
• Vérkészítmények (beleértve a vérlemezkéket vagy a vörösvértesteket) transzfúzió fogadása vagy kolóniastimuláló faktorok (beleértve a granulocita kolónia-stimuláló faktort [G-CSF], a granulocita makrofág telep-stimuláló faktort [GM-CSF] vagy a rekombináns eritropoetint) beadása 4 héttel a vizsgálati kezelés előtt
• Aktív intersticiális tüdőbetegségben (ILD)/tüdőgyulladásban szenvedő beteg, vagy a kórelőzményében ILD/pneumonitis szerepel, és szteroid kezelést igényel
• A beteg előzetesen PD-1, PD-L1 vagy PD-L2 inhibitorral kezelt