Оценка пембролизумаба у пациентов с лимфопеническим метастатическим раком молочной железы, получавших метрономный циклофосфамид (CHEMOIMMUNE)

Критерии включения:

• Возраст пациентки>=18 лет на день подписания информированного согласия.
• Гистологически доказанный HER2-отрицательный метастатический рак молочной железы. HER2-отрицательность определяется как результат иммуногистохимии (ИГХ) 0, 1+ или 2+ и отрицательный результат флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или только отрицательный результат FISH, в зависимости от того, что проводилось.
• Пациент, ранее получавший по крайней мере одну предшествующую линию стандартной химиотерапии либо в условиях адъювантной терапии, либо в условиях метастазирования. Пациенты могут быть включены в метастатическую терапию первой линии, если они получали терапию на основе антрациклинов и/или таксанов в рамках неоадъювантной/адъювантной терапии.

Примечание. Пациенты с ER-положительными опухолями должны получить по крайней мере одну предшествующую эндокринную терапию либо в качестве адъювантной терапии, либо в условиях метастазирования.

• Документально подтвержденная лимфопения, определяемая как минимум одним значением количества лимфоцитов < 1,5 г/л в течение 15 дней до начала лечения (C1D1) и по прошествии не менее 15 дней после последнего введения химиотерапии.
• Заболевание, поддающееся биопсии, то есть по крайней мере одно поражение диаметром ≥ 10 мм, видимое с помощью медицинской визуализации и доступное для чрескожного взятия проб.
• Пациент желает пройти 2 биопсии опухоли (при включении и при C3D1).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус работоспособности (PS) 0, 1 или 2 и минимальная ожидаемая продолжительность жизни 24 недели.
• Задокументированное рентгенологическое прогрессирование заболевания на момент включения в исследование.
• По крайней мере, одно измеримое поражение в соответствии с RECIST 1.1.
• Адекватная функция конечного органа и костного мозга, как определено ниже: все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 3 дней до начала лечения (C1D1).

Гематологические лабораторные показатели Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 г/л Тромбоциты ≥ 100 г/л Гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л (без переливания в течение 7 дней после оценки) Почечные лабораторные показатели Креатинин сыворотки ≤ 1,5 X верхний предел от нормы (ВГН) или Расчетный клиренс креатинина по формуле MDRD или CKD-EPI ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 Печень Лабораторные показатели Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН или Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН AST (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ULN (до 5 ULN может быть допустимо в случае метастазов в печень) Альбумин ≥ 25 г/л Коагуляция Лабораторные значения Международное нормализованное отношение (INR) ≤ 1,5 ULN Отношение активированного парциального тромбопластинового времени (аЧТВ) ≤ 1,5 ВГН

• Отсутствие предшествующей значительной токсичности, связанной с лечением, т. е. токсичности, связанной с лечением > 1 степени согласно CTCAE v4.03, за исключением алопеции 2 степени, невропатии 2 степени и биологических показателей, как описано в I10.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 3 дней до C1D1.
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование 2 эффективных форм контрацепции с момента отрицательного теста на беременность до 120 дней после приема последней дозы исследуемых препаратов.
• Пациент должен понять, подписать и поставить дату письменной формы добровольного информированного согласия во время скринингового визита до выполнения любых процедур, предусмотренных протоколом. Пациент должен быть в состоянии и готов соблюдать учебные визиты и процедуры в соответствии с протоколом.
• Пациенты должны быть застрахованы медицинской страховкой.

Критерий исключения:

• Ранее леченные более чем 3 предшествующими линиями химиотерапии в условиях метастазирования
• Ранее получал терапию анти-запрограммированной гибелью клеток 1 (PD-1), лигандом 1 против запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1), анти-PD-L2, анти-CD137-антителом или анти-цитотоксическим Т-лимфоцитом антитело к ассоциированному антигену-4 (CTLA-4).
• Наличие любых противопоказаний к лечению циклофосфамидом, включая известную гиперчувствительность к циклофосфамиду, воспаление мочевого пузыря (цистит), обструкцию оттока мочи или активную инфекцию.
• Требование использования сопутствующих препаратов, определенных как запрещенные в SPC циклофосфамида.
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет известную историю активной бациллы туберкулеза.

• Предшествующее лечение:

  • любой исследуемый агент в течение 4 недель до C1D1 (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, но не менее 2 недель);
  • любые системные кортикостероиды в дозах выше 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента или иммунодепрессанта в течение 4 недель до C1D1;
  • любое моноклональное антитело в течение 4 недель до C1D1;
  • любая химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия, лучевая терапия или хирургическое вмешательство в течение 2 недель до C1D1.

Примечание: если пациент перенес серьезную хирургическую операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности (т.е. заживление ран) и/или осложнения от вмешательства до начала терапии.

* любая живая вакцина в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум четырех недель до C1D1 и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не использование стероидов не менее чем за 28 дней до C1D1. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденное клинически тяжелое аутоиммунное заболевание в анамнезе, или синдром, требующий системных стероидов в дозах выше 10 мг/сут метилпреднизолона или его эквивалента или иммунодепрессантов.

Примечание: Исключением из этого правила являются пациенты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией. Пациенты, которым требуется периодическое применение бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не исключались из исследования. Пациенты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Сьергена не будут исключены из исследования.

• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, признаки интерстициального заболевания легких или активный неинфекционный пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2) или активного гепатита В (например, реактивный HBsAg) или гепатита С (например, обнаружена РНК ВГС [качественно]).