Evaluering af Pembrolizumab hos lymfopenisk metastatisk brystkræftpatienter behandlet med metronomisk cyclophosphamid (CHEMOIMMUNE)

Inklusionskriterier:

• Kvindelig patient>=18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Histologisk bevist HER2-negativ metastatisk brystkræft. HER2-negativitet er defineret som immunhistokemi (IHC) score 0, 1+ eller 2+ og fluorescerende in situ hybridisering (FISH) negativ eller kun FISH negativ, alt efter hvad der blev udført.
• Patient, der tidligere er behandlet med mindst én tidligere linje af standardkemoterapi enten i adjuverende eller metastatiske omgivelser. Patienter kan inkluderes i den metastatiske førstelinjebehandling, hvis de har modtaget antracyklin- og/eller taxanbaseret behandling i neoadjuverende/adjuverende omgivelser.

Bemærk: Patienter med ER-positive tumorer skal have modtaget mindst én tidligere endokrin behandling, enten i adjuverende eller metastatiske omgivelser.

• Dokumenteret lymfopeni defineret ved mindst én værdi af lymfocyttal < 1,5 G/L inden for 15 dage før behandlingsstart (C1D1) og efter mindst 15 dage siden sidste administration af kemoterapi.
• Biopsierbar sygdom, dvs. mindst én læsion med en diameter ≥ 10 mm, synlig ved medicinsk billeddannelse og tilgængelig for perkutan prøvetagning.
• Patient villig til at gennemgå 2 tumorbiopsier (ved inklusion og ved C3D1).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0, 1 eller 2 og forventet minimumslevetid på 24 uger.
• Dokumenteret radiologisk sygdomsprogression ved studiestart.
• Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1.
• Tilstrækkelig endeorgan- og marvfunktion som defineret nedenfor: alle screeningslaboratorier skal udføres inden for 3 dage før behandlingsstart (C1D1).

Hæmatologiske laboratorieværdier Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 G/L Blodplader ≥ 100 G/L Hæmoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (uden transfusion inden for 7 dage efter vurdering) Nyrelaboratorieværdier ≤ øvre grænse 5 X creatin. af normal (ULN) eller beregnet kreatininclearance i henhold til MDRD eller CKD-EPI formel ≥ 60 mL/min /1,73m2 Hepatiske laboratorieværdier Serum total bilirubin ≤ 1,5 X ULN eller Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med total ULN 5 bin niveauer > 1. (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN (op til 5 ULN kan tolereres i tilfælde af levermetastaser) Albumin ≥ 25 g/L Koagulationslaboratorieværdier International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ULN Forholdet mellem aktiveret partiel tromboplastin (aPTT) ≤ 1,5 ULN

• Fravær af tidligere signifikant behandlingsrelateret toksicitet, dvs. behandlingsrelateret toksicitet > Grad 1 i henhold til CTCAE v4.03, undtagen grad 2 alopeci, grad 2 neuropati og biologiske værdier som beskrevet i I10.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 3 dage før C1D1.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge 2 effektive præventionsformer fra tidspunktet for den negative graviditetstest op til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige frivillige informerede samtykkeformular ved screeningsbesøget forud for eventuelle protokolspecifikke procedurer, der udføres. Patienten skal være i stand til og villig til at overholde studiebesøg og procedurer i henhold til protokol.
• Patienter skal være dækket af en sygeforsikring.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandlet med mere end 3 tidligere kemoterapilinjer i metastaserende omgivelser
• Har tidligere modtaget behandling med en anti-programmeret celledød 1 (PD-1), anti-programmeret celledød 1 ligand 1 (PD-L1), anti-PD-L2, anti-CD137 antistof eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt -associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof.
• Udviser enhver kontraindikation for behandling med cyclophosphamid, herunder kendt overfølsomhed over for cyclophosphamid, blærebetændelse (cystitis), obstruktion af urinudstrømning eller aktiv infektion.
• Kræver brug af samtidig medicin defineret som forbudt i produktresuméet for cyclophosphamid.
• Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Har en kendt historie med aktiv Bacillus Tuberkulose.

• Forudgående behandling med:

  • ethvert forsøgsmiddel inden for 4 uger før C1D1 (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere med minimum 2 uger);
  • alle systemiske kortikosteroider i doser højere end 10 mg/d af prednisolon eller tilsvarende eller immunsuppressivt middel inden for 4 uger før C1D1;
  • ethvert monoklonalt antistof inden for 4 uger før C1D1;
  • enhver kemoterapi, målrettet terapi med små molekyler, strålebehandling eller operation inden for 2 uger før C1D1.

Bemærk: Hvis en patient gennemgik et større kirurgisk indgreb, skal de være kommet sig tilstrækkeligt fra toksiciteten (dvs. sårheling) og/eller komplikationer fra indgrebet før behandlingsstart.

* enhver levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før C1D1 og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke er brug af steroider i mindst 28 dage før C1D1. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider i doser højere end 10 mg/d af methylprednisolon eller tilsvarende eller immunsuppressive midler.

Bemærk: Patienter med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn vil være en undtagelse fra denne regel. Patienter, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjørgens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.

• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv ikke-infektiøs pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravide inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).