A pembrolizumab értékelése metronomikus ciklofoszfamiddal kezelt limfopéniás áttétes emlőrákos betegeknél (CHEMOIMMUNE)

Bevételi kritériumok:

• Nőbeteg >=18 éves a beleegyezés aláírásának napján.
• Szövettanilag igazolt HER2-negatív áttétes emlőrák. A HER2-negativitás meghatározása szerint az immunhisztokémiai (IHC) pontszám 0, 1+ vagy 2+ és fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) negatív vagy csak FISH negatív, attól függően, hogy melyiket hajtották végre.
• Az a beteg, aki korábban legalább egy korábbi standard kemoterápiát kapott, akár adjuváns, akár metasztatikus környezetben. A betegek bekerülhetnek az első vonalbeli metasztatikus kezelésbe, ha neoadjuváns/adjuváns kezelésben antraciklin és/vagy taxán alapú kezelésben részesültek.

Megjegyzés: Az ER-pozitív daganatokban szenvedő betegeknek legalább egy korábbi endokrin terápiában kell részesülniük, akár adjuváns, akár metasztatikus környezetben.

• Dokumentált limfopenia, amelyet a limfocitaszám legalább egy értéke < 1,5 G/l a kezelés megkezdése előtti 15 napon belül (C1D1) és az utolsó kemoterápia beadása óta legalább 15 nap után.
• Biopsziás betegség, azaz legalább egy ≥ 10 mm átmérőjű elváltozás, amely orvosi képalkotással látható és perkután mintavétellel hozzáférhető.
• A páciens hajlandó 2 tumorbiopszián átesni (a bezáráskor és a C3D1-nél).
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0, 1 vagy 2, és a minimális várható élettartam 24 hét.
• Dokumentált radiológiai betegség progressziója a vizsgálatba való belépéskor.
• Legalább egy mérhető elváltozás a RECIST 1.1 szerint.
• Megfelelő végszerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint: minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni a kezelés megkezdése előtt 3 napon belül (C1D1).

Hematológiai laboratóriumi értékek Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 G/L Thrombocyta ≥ 100 G/L Hemoglobin ≥ 9 g/dl vagy ≥ 5,6 mmol/L (transzfúzió nélkül az értékeléstől számított 7 napon belül) Vese Laboratóriumi Értékek Szérum felső határérték 5.5. normál (ULN) vagy számított kreatinin-clearance az MDRD vagy CKD-EPI képlet szerint ≥ 60 ml/perc /1,73 m2 májlaboratóriumi értékek Szérum összbilirubin ≤ 1,5 X ULN vagy Direkt bilirubin ≤ ULN olyan alanyoknál, akiknél az összbilirubin > AST1.5 (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN (legfeljebb 5 ULN tolerálható májmetasztázis esetén) Albumin ≥ 25 g/l Alvadási laboratóriumi értékek Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 ULN Az aktivált tromboplasztin részleges aránya (aPTT) ≤ 1,5 ULN

• Korábbi jelentős, kezeléssel összefüggő toxicitás hiánya, azaz a kezeléssel összefüggő toxicitás > 1. fokozat a CTCAE v4.03 szerint, kivéve a 2. fokozatú alopecia, 2. fokozatú neuropátia és az I10-ben leírt biológiai értékek.
• Fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a C1D1 előtti 3 napon belül.
• A fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük abba, hogy két hatékony fogamzásgátlási módot alkalmaznak a negatív terhességi teszt időpontjától a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig.
• A betegnek meg kell értenie, alá kell írnia és dátummal kell ellátnia az önkéntes, tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatot a szűrővizsgálaton, mielőtt bármilyen protokollspecifikus eljárást végrehajtana. A betegnek képesnek és hajlandónak kell lennie arra, hogy megfeleljen a vizsgálati látogatásoknak és a protokollnak megfelelő eljárásoknak.
• A betegeknek egészségügyi biztosítással kell rendelkezniük.

Kizárási kritériumok:

• Korábban több mint 3 korábbi kemoterápiával kezelték metasztatikus környezetben
• Korábban anti-programozott sejthalál 1 (PD-1), anti-programozott sejthalál 1 ligand 1 (PD-L1), anti-PD-L2, anti-CD137 antitest vagy anti-citotoxikus T-limfocita kezelésben részesült -asszociált antigén-4 (CTLA-4) antitest.
• A ciklofoszfamid-kezelés bármely ellenjavallata, beleértve a ciklofoszfamiddal szembeni ismert túlérzékenységet, a hólyaggyulladást (cystitis), a vizeletkiáramlás elzáródását vagy az aktív fertőzést.
• Megköveteli a ciklofoszfamid alkalmazási előírásában tiltottként meghatározott gyógyszerek egyidejű alkalmazását.
• A pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
• Ismert aktív Bacillus Tuberculosis története.

• Előzetes kezelés:

  • bármely vizsgálati szer a C1D1 előtti 4 héten belül (vagy 5 felezési idő, amelyik rövidebb, de legalább 2 hét);
  • bármely szisztémás kortikoszteroid 10 mg/nap-nál nagyobb prednizolon vagy azzal egyenértékű vagy immunszuppresszív hatóanyag dózisban a C1D1 előtti 4 héten belül;
  • bármely monoklonális antitest a C1D1 előtti 4 héten belül;
  • bármilyen kemoterápia, célzott kismolekulás terápia, sugárterápia vagy műtét a C1D1 előtti 2 héten belül.

Megjegyzés: Ha egy betegen nagy műtéti beavatkozáson estek át, akkor megfelelően felépülnie kell a toxicitásból (pl. sebgyógyulás) és/vagy a beavatkozásból eredő szövődmények a terápia megkezdése előtt.

* bármely élő vakcina a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül. Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.

• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át.
• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. Korábban kezelt agyi áttétekkel rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a C1D1-t megelőző legalább négy hétig a képalkotó vizsgálatok szerint progresszió jele nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisokra, és nem szteroidok használata legalább 28 napig a C1D1 előtt. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 3 hónapban, vagy dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség szerepel, vagy olyan szindrómája van, amely szisztémás szteroidokat igényel napi 10 mg-nál nagyobb metilprednizolon vagy azzal egyenértékű vagy immunszuppresszív szerek adagjában.

Megjegyzés: Ez alól a szabály alól kivételt képeznek a vitiligóban vagy a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek időszakos hörgőtágító vagy helyi szteroid injekciót kell alkalmazniuk. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknél a pajzsmirigy alulműködése stabil hormonpótlással vagy Sjorgen-szindrómában szenved.

• Korábban szerepel (nem fertőző) tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényelt, intersticiális tüdőbetegség vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladás bizonyítéka.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy gyermek fogantatását várja a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) vagy aktív hepatitis B (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C (például HCV RNS [minőségi] kimutatása) volt.