Évaluation du pembrolizumab chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique lymphopénique traitées par le cyclophosphamide métronomique (CHEMOIMMUNE)

Critère d'intégration:

• Patiente> = 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
• Cancer du sein métastatique HER2-négatif prouvé histologiquement. La HER2-négativité est définie comme un score d'immunohistochimie (IHC) de 0, 1+ ou 2+ et une hybridation fluorescente in situ (FISH) négative ou juste FISH négative, selon ce qui a été réalisé.
• Patient préalablement traité avec au moins une ligne antérieure de chimiothérapie standard soit dans le cadre adjuvant, soit dans le cadre métastatique. Les patients peuvent être inclus dans le traitement métastatique de première intention s'ils ont reçu un traitement à base d'anthracyclines et/ou de taxanes dans le cadre néoadjuvant/adjuvant.

Remarque : Les patientes atteintes de tumeurs ER-positives doivent avoir reçu au moins une hormonothérapie antérieure, soit dans le cadre adjuvant, soit dans le cadre métastatique.

• Lymphopénie documentée définie par au moins une valeur de numération lymphocytaire < 1,5 G/L dans les 15 jours précédant le début du traitement (C1D1) et suivant au moins 15 jours depuis la dernière administration de chimiothérapie.
• Maladie biopsiable c'est-à-dire au moins une lésion de diamètre ≥ 10 mm, visible par imagerie médicale et accessible au prélèvement percutané.
• Patient souhaitant subir 2 biopsies tumorales (à l'inclusion et au C3D1).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0, 1 ou 2 et espérance de vie minimale de 24 semaines.
• Progression documentée de la maladie radiologique au moment de l'entrée dans l'étude.
• Au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1.
• Fonction adéquate des organes cibles et de la moelle, telle que définie ci-dessous : tous les tests de dépistage en laboratoire doivent être effectués dans les 3 jours précédant le début du traitement (C1D1).

Valeurs de laboratoire hématologiques Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 G/L Plaquettes ≥ 100 G/L Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (sans transfusion dans les 7 jours suivant l'évaluation) Valeurs de laboratoire rénal Créatinine sérique ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée selon la formule MDRD ou CKD-EPI ≥ 60 mL/min /1,73 m2 Valeurs de laboratoire hépatiques Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN ou Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN (jusqu'à 5 LSN peuvent être tolérées en cas de métastases hépatiques) Albumine ≥ 25 g/L Valeurs de laboratoire de coagulation Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 LSN Rapport du temps de thromboplastine partielle activé (aPTT) ≤ 1,5 LSN

• Absence de toxicité significative liée au traitement antérieure, c'est-à-dire toxicité liée au traitement> Grade 1 selon CTCAE v4.03, à l'exception de l'alopécie de grade 2, de la neuropathie de grade 2 et des valeurs biologiques décrites dans I10.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant C1D1.
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 2 formes efficaces de contraception à partir du moment du test de grossesse négatif jusqu'à 120 jours après la dernière dose de médicaments à l'étude.
• Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé volontaire écrit lors de la visite de dépistage avant toute procédure spécifique au protocole effectuée. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.
• Les patients doivent être couverts par une assurance médicale.

Critère d'exclusion:

• Précédemment traité avec plus de 3 lignes de chimiothérapie antérieures dans le cadre métastatique
• A déjà reçu un traitement avec un anti-mort cellulaire programmée 1 (PD-1), un ligand anti-mort cellulaire programmée 1 (PD-L1), un anti-PD-L2, un anticorps anti-CD137 ou un lymphocyte T anti-cytotoxique -anticorps antigène-4 associé (CTLA-4).
• Présenter toute contre-indication au traitement par cyclophosphamide, y compris une hypersensibilité connue au cyclophosphamide, une inflammation de la vessie (cystite), une obstruction de l'écoulement urinaire ou une infection active.
• Nécessitant l'utilisation concomitante de médicaments définis comme interdits dans le RCP du cyclophosphamide.
• Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
• A des antécédents connus de bacille tuberculeux actif.

• Traitement préalable avec :

  • tout agent expérimental dans les 4 semaines avant C1D1 (ou 5 demi-vies selon la plus courte avec un minimum de 2 semaines) ;
  • tout corticoïde systémique à des doses supérieures à 10 mg/j de prednisolone ou équivalent ou agent immunosuppresseur dans les 4 semaines précédant C1D1 ;
  • tout anticorps monoclonal dans les 4 semaines avant C1D1 ;
  • toute chimiothérapie, thérapie ciblée à petites molécules, radiothérapie ou chirurgie dans les 2 semaines précédant C1D1.

Remarque : Si un patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit s'être suffisamment remis de la toxicité (c.-à-d. cicatrisation) et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.

* tout vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients avec des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant C1D1 et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), qu'ils n'aient aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion, et qu'ils ne soient pas utilisant des stéroïdes pendant au moins 28 jours avant C1D1. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques à des doses supérieures à 10 mg/j de méthylprednisolone ou d'agents équivalents ou immunosuppresseurs.

Remarque : les patients atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolus feraient exception à cette règle. Les patients nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les patients présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjorgen ne seront pas exclus de l'étude.

• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite non infectieuse active.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2) ou d'hépatite B active (par exemple, HBsAg réactif) ou d'hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).