Avaliação do pembrolizumabe em pacientes com câncer de mama metastático linfopênico tratados com ciclofosfamida metronômica (CHEMOIMMUNE)

Critério de inclusão:

• Paciente do sexo feminino>=18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Câncer de mama metastático HER2 negativo comprovado histologicamente. A negatividade de HER2 é definida como pontuação de imuno-histoquímica (IHC) 0, 1+ ou 2+ e hibridação fluorescente in situ (FISH) negativa ou apenas FISH negativa, o que for realizado.
• Paciente previamente tratado com pelo menos uma linha anterior de quimioterapia padrão no cenário adjuvante ou no cenário metastático. Os pacientes podem ser incluídos no cenário metastático de primeira linha se tiverem recebido terapia baseada em antraciclina e/ou taxano no cenário neoadjuvante/adjuvante.

Nota: Pacientes com tumores ER-positivos devem ter recebido pelo menos uma terapia endócrina anterior, seja no cenário adjuvante ou no cenário metastático.

• Linfopenia documentada definida por pelo menos um valor de contagem de linfócitos < 1,5 G/L dentro de 15 dias antes do início do tratamento (C1D1) e após pelo menos 15 dias desde a última administração de quimioterapia.
• Doença passível de biópsia, ou seja, pelo menos uma lesão com diâmetro ≥ 10 mm, visível por imagiologia médica e acessível por amostragem percutânea.
• Paciente disposto a realizar 2 biópsias tumorais (na inclusão e no C3D1).
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2 e expectativa de vida mínima de 24 semanas.
• Progressão radiológica documentada da doença no momento da entrada no estudo.
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1.
• Função adequada do órgão final e da medula conforme definido abaixo: todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 3 dias antes do início do tratamento (C1D1).

Valores laboratoriais hematológicos Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 G/L Plaquetas ≥ 100 G/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (sem transfusão dentro de 7 dias da avaliação) Valores laboratoriais renais Creatinina sérica ≤ 1,5 X limite superior de normal (ULN) ou depuração de creatinina calculada de acordo com a fórmula MDRD ou CKD-EPI ≥ 60 mL/min /1,73m2 Valores laboratoriais hepáticos Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN ou bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN (até 5 LSN podem ser tolerados em caso de metástase hepática) Albumina ≥ 25 g/L Coagulação Valores laboratoriais Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 LSN Razão do tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 LSN

• Ausência de toxicidade significativa anterior relacionada ao tratamento, ou seja, toxicidade relacionada ao tratamento > Grau 1 conforme CTCAE v4.03, exceto alopecia de grau 2, neuropatia de grau 2 e valores biológicos conforme descrito em I10.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 3 dias antes de C1D1.
• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar 2 formas eficazes de contracepção desde o momento do teste de gravidez negativo até 120 dias após a última dose dos medicamentos do estudo.
• O paciente deve entender, assinar e datar o formulário de consentimento informado voluntário por escrito na visita de triagem antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado. O paciente deve ser capaz e disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.
• Os pacientes devem estar cobertos por um seguro médico.

Critério de exclusão:

• Anteriormente tratado com mais de 3 linhas anteriores de quimioterapia no cenário metastático
• Já recebeu terapia com um anti-morte celular programada 1 (PD-1), anti-morte celular programada 1 ligante 1 (PD-L1), anti-PD-L2, anticorpo anti-CD137 ou anti-linfócito T citotóxico antigénio-4 associado (CTLA-4).
• Apresentar qualquer contra-indicação ao tratamento com ciclofosfamida, incluindo hipersensibilidade conhecida à ciclofosfamida, inflamação da bexiga (cistite), obstrução do fluxo urinário ou infecção ativa.
• Exigir o uso de medicamentos concomitantes definidos como proibidos no RCM da ciclofosfamida.
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
• Tem uma história conhecida de Bacillus Tuberculosis ativo.

• Tratamento prévio com:

  • qualquer agente experimental dentro de 4 semanas antes de C1D1 (ou 5 meias-vidas, o que for menor, com um mínimo de 2 semanas);
  • qualquer corticosteroide sistêmico em doses superiores a 10 mg/d de prednisolona ou equivalente ou agente imunossupressor dentro de 4 semanas antes de C1D1;
  • qualquer anticorpo monoclonal dentro de 4 semanas antes de C1D1;
  • qualquer quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas, radioterapia ou cirurgia dentro de 2 semanas antes de C1D1.

Nota: Se um paciente foi submetido a um grande procedimento cirúrgico, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade (ou seja, cicatrização de feridas) e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.

* qualquer vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes de C1D1 e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou em expansão e não sejam usando esteróides por pelo menos 28 dias antes de C1D1. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou história documentada de doença autoimune clinicamente grave, ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos em doses superiores a 10 mg/dia de metilprednisolona ou equivalente ou agentes imunossupressores.

Nota: Pacientes com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Pacientes que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Pacientes com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjorgen não serão excluídos do estudo.

• Tem história de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteroides, evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2) ou Hepatite B ativa (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).