Valutazione di Pembrolizumab in pazienti con carcinoma mammario metastatico linfopenico trattate con ciclofosfamide metronomica (CHEMOIMMUNE)

Criterio di inclusione:

• Paziente di sesso femminile>=18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Carcinoma mammario metastatico HER2-negativo istologicamente provato. La negatività di HER2 è definita come punteggio immunoistochimico (IHC) 0, 1+ o 2+ e ibridazione in situ fluorescente (FISH) negativa o solo FISH negativa, a seconda di quale sia stata eseguita.
• Paziente precedentemente trattato con almeno una precedente linea di chemioterapia standard in ambito adiuvante o in ambito metastatico. I pazienti possono essere inclusi nel setting metastatico di prima linea se hanno ricevuto una terapia a base di antracicline e/o taxani nel setting neoadiuvante/adiuvante.

Nota: i pazienti con tumori ER-positivi devono aver ricevuto almeno una precedente terapia endocrina, in ambito adiuvante o in ambito metastatico.

• Linfopenia documentata definita da almeno un valore di conta dei linfociti < 1,5 G/L entro 15 giorni prima dell'inizio del trattamento (C1D1) e dopo almeno 15 giorni dall'ultima somministrazione di chemioterapia.
• Malattia biopsiabile, ovvero almeno una lesione con un diametro ≥ 10 mm, visibile mediante imaging medico e accessibile al campionamento percutaneo.
• Paziente disposto a sottoporsi a 2 biopsie tumorali (all'inclusione e al C3D1).
• Performance Status (PS) 0, 1 o 2 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e aspettativa di vita minima di 24 settimane.
• Progressione documentata della malattia radiologica al momento dell'ingresso nello studio.
• Almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1.
• Adeguata funzione dell'organo terminale e del midollo come definito di seguito: tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento (C1D1).

Valori ematologici di laboratorio Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 G/L Piastrine ≥ 100 G/L Emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L (senza trasfusione entro 7 giorni dalla valutazione) Valori renali di laboratorio Creatinina sierica ≤ 1,5 X limite superiore del normale (ULN) o clearance della creatinina calcolata secondo la formula MDRD o CKD-EPI ≥ 60 mL/min /1,73 m2 Valori epatici di laboratorio Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN o Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN (fino a 5 ULN possono essere tollerati in caso di metastasi epatiche) Albumina ≥ 25 g/L Coagulazione Valori di laboratorio International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ULN Rapporto del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 ULN

• Assenza di precedente significativa tossicità correlata al trattamento, ovvero tossicità correlata al trattamento > Grado 1 secondo CTCAE v4.03, ad eccezione di alopecia di grado 2, neuropatia di grado 2 e valori biologici come descritto in I10.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima di C1D1.
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare 2 forme efficaci di contraccezione dal momento del test di gravidanza negativo fino a 120 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.
• Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato volontario scritto alla visita di screening prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo. Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.
• I pazienti devono essere coperti da un'assicurazione medica.

Criteri di esclusione:

• Precedentemente trattato con più di 3 precedenti linee di chemioterapia nel setting metastatico
• Ha ricevuto in precedenza una terapia con un anti-morte cellulare programmata 1 (PD-1), ligando anti-morte cellulare programmata 1 (PD-L1), anti-PD-L2, anticorpo anti-CD137 o linfocita T anti-citotossico antigene-4 associato (CTLA-4).
• Presentare qualsiasi controindicazione al trattamento con ciclofosfamide inclusa ipersensibilità nota alla ciclofosfamide, infiammazione della vescica (cistite), ostruzione del deflusso urinario o infezione attiva.
• Richiedere l'uso concomitante di farmaci definiti vietati nell'RCP della ciclofosfamide.
• Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha una storia nota di Bacillus Tuberculosis attivo.

• Trattamento precedente con:

  • qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane prima di C1D1 (o 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve con un minimo di 2 settimane);
  • qualsiasi corticosteroide sistemico a dosi superiori a 10 mg/die di prednisolone o equivalente o agente immunosoppressore entro 4 settimane prima di C1D1;
  • qualsiasi anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima di C1D1;
  • qualsiasi chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole, radioterapia o intervento chirurgico entro 2 settimane prima di C1D1.

Nota: se un paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico importante, deve essersi adeguatamente ripreso dalla tossicità (ad es. guarigione della ferita) e/o complicazioni derivanti dall'intervento prima dell'inizio della terapia.

* qualsiasi vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima di C1D1 e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non siano utilizzando steroidi per almeno 28 giorni prima di C1D1. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave, o una sindrome che richiede steroidi sistemici a dosi superiori a 10 mg/die di metilprednisolone o equivalenti o agenti immunosoppressori.

Nota: i pazienti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I pazienti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I pazienti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjorgen non saranno esclusi dallo studio.

• - Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva attiva.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire bambini entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2) o epatite B attiva (ad esempio, HBsAg reattivo) o epatite C (ad esempio, HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).