Pembrolizumab 在接受节律环磷酰胺治疗的淋巴细胞减少性转移性乳腺癌患者中的评价 (CHEMOIMMUNE)

纳入标准：

• 签署知情同意书之日年龄>=18岁的女性患者。
• 经组织学证实的 HER2 阴性转移性乳腺癌。 HER2 阴性定义为免疫组织化学 (IHC) 评分 0、1+ 或 2+ 和荧光原位杂交 (FISH) 阴性或仅 FISH 阴性，以执行者为准。
• 先前在辅助治疗或转移治疗中接受过至少一种标准化疗的患者。 如果患者在新辅助/辅助环境中接受过蒽环类药物和/或紫杉类药物治疗，则他们可能被纳入一线转移环境。

注意：ER 阳性肿瘤患者必须至少接受过一次内分泌治疗，无论是在辅助治疗还是在转移治疗中。

• 记录的淋巴细胞减少症定义为在治疗开始前 15 天内 (C1D1) 和自上次化疗后至少 15 天内至少有一个淋巴细胞计数值 < 1.5 G/L。
• 可活检的疾病，即至少一个直径 ≥ 10 mm 的病灶，可通过医学成像观察到且可经皮取样。
• 患者愿意接受 2 次肿瘤活检（纳入和 C3D1）。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0、1 或 2，最低预期寿命为 24 周。
• 研究进入时记录的放射学疾病进展。
• 根据 RECIST 1.1 至少有一个可测量的损伤。
• 足够的终末器官和骨髓功能定义如下：所有筛查实验室应在治疗开始前 3 天内进行 (C1D1)。

血液学实验室值 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5G/L 血小板 ≥ 100G/L 血红蛋白 ≥ 9 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L（评估后 7 天内未输血） 肾脏实验室值 血清肌酐 ≤ 1.5 X 上限正常 (ULN) 或根据 MDRD 或 CKD-EPI 公式计算的肌酐清除率 ≥ 60 mL/min /1.73m2 肝脏实验室值 血清总胆红素 ≤ 1.5 X ULN 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN AST 的受试者(SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN（在肝转移的情况下可以耐受高达 5 ULN） 白蛋白 ≥ 25 g/L 凝血实验室值 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 ULN 活化部分凝血活酶时间比(aPTT) ≤ 1.5 正常值上限

• 先前没有显着的治疗相关毒性，即根据 CTCAE v4.03，治疗相关毒性 > 1 级，但 I10 中描述的 2 级脱发、2 级神经病变和生物学价值除外。
• 有生育能力的女性必须在 C1D1 前 3 天内进行血清妊娠试验阴性。
• 有生育能力的女性必须同意从妊娠试验阴性到最后一次研究药物给药后 120 天使用 2 种有效的避孕方法。
• 在执行任何协议特定程序之前，患者应在筛选访问时理解、签署书面自愿知情同意书并注明日期。 患者应该能够并愿意按照协议遵守研究访问和程序。
• 患者必须有医疗保险。

排除标准：

• 先前在转移环境中接受过超过 3 线化疗
• 之前接受过抗程序​​性细胞死亡 1 (PD-1)、抗程序性细胞死亡 1 配体 1(PD-L1)、抗 PD-L2、抗 CD137 抗体或抗细胞毒性 T 淋巴细胞的治疗-相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体。
• 存在任何环磷酰胺治疗禁忌症，包括已知对环磷酰胺过敏、膀胱炎症（膀胱炎）、尿流出道梗阻或活动性感染。
• 要求同时使用环磷酰胺 SPC 中定义为禁止使用的药物。
• 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
• 有已知的活动性结核杆菌病史。

• 之前的治疗：

  • C1D1 之前 4 周内的任何研究药物（或 5 个半衰期，以较短者为准，至少 2 周）；
  • 在 C1D1 之前的 4 周内，任何全身性皮质类固醇剂量高于 10 毫克/天的泼尼松龙或等效药物或免疫抑制剂；
  • C1D1前4周内的任何单克隆抗体；
  • C1D1 之前 2 周内的任何化疗、靶向小分子疗法、放射疗法或手术。

注意：如果患者接受了大手术，他们必须从毒性中充分恢复（即 伤口愈合）和/或开始治疗前干预的并发症。

* 计划开始研究治疗后 30 天内接种任何活疫苗。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们稳定（在 C1D1 之前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据，并且没有在 C1D1 之前至少使用类固醇 28 天。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外。
• 患有在过去 3 个月内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或有临床严重自身免疫性疾病病史的记录，或需要全身性类固醇剂量高于 10 mg/d 的甲基强的松龙或等效药物或免疫抑制剂的综合征。

注意：患有白斑病或已解决的儿童哮喘/特应性病患者将是该规则的例外。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的患者不会被排除在研究之外。 甲状腺功能减退症在激素替代疗法或舍根氏综合征中稳定的患者不会被排除在研究之外。

• 有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史、间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕，从筛选访问开始到最后一剂试验治疗后的 120 天。
• 具有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）或活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）的已知病史。