Evaluación de pembrolizumab en pacientes con cáncer de mama metastásico linfopénico tratadas con ciclofosfamida metronómica (CHEMOIMMUNE)

Criterios de inclusión:

• Paciente mujer ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• Cáncer de mama metastásico HER2 negativo comprobado histológicamente. La negatividad para HER2 se define como una puntuación de inmunohistoquímica (IHC) de 0, 1+ o 2+ y una hibridación in situ fluorescente (FISH) negativa o simplemente negativa para FISH, según se haya realizado.
• Paciente previamente tratado con al menos una línea previa de quimioterapia estándar ya sea en el entorno adyuvante o en el entorno metastásico. Los pacientes pueden incluirse en el entorno metastásico de primera línea si han recibido terapia basada en antraciclinas y/o taxanos en el entorno neoadyuvante/adyuvante.

Nota: Los pacientes con tumores positivos para ER deben haber recibido al menos una terapia endocrina previa, ya sea en el entorno adyuvante o en el entorno metastásico.

• Linfopenia documentada definida por al menos un valor de recuento de linfocitos < 1,5 G/L en los 15 días anteriores al inicio del tratamiento (C1D1) y después de al menos 15 días desde la última administración de quimioterapia.
• Enfermedad biopsiable, es decir, al menos una lesión con un diámetro ≥ 10 mm, visible mediante imágenes médicas y accesible mediante muestreo percutáneo.
• Paciente dispuesta a realizar 2 biopsias tumorales (en inclusión y en C3D1).
• Estado funcional (PS) 0, 1 o 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y expectativa de vida mínima de 24 semanas.
• Progresión radiológica documentada de la enfermedad en el momento del ingreso al estudio.
• Al menos una lesión medible según RECIST 1.1.
• Función adecuada del órgano diana y de la médula como se define a continuación: todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento (C1D1).

Valores de laboratorio hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 G/L Plaquetas ≥ 100 G/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L (sin transfusión dentro de los 7 días posteriores a la evaluación) Valores de laboratorio renal Creatinina sérica ≤ 1,5 X límite superior de normal (LSN) o Aclaramiento de creatinina calculado según la fórmula MDRD o CKD-EPI ≥ 60 mL/min /1,73 m2 Valores hepáticos de laboratorio Bilirrubina total en suero ≤ 1,5 X ULN o Bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN (pueden tolerarse hasta 5 ULN en caso de metástasis hepática) Albúmina ≥ 25 g/L Valores de laboratorio de coagulación Ratio internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 ULN Ratio de tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 LSN

• Ausencia de toxicidad relacionada con el tratamiento significativa anterior, es decir, toxicidad relacionada con el tratamiento > Grado 1 según CTCAE v4.03, excepto alopecia de grado 2, neuropatía de grado 2 y valores biológicos como se describe en I10.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días antes de C1D1.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar 2 formas efectivas de anticoncepción desde el momento de la prueba de embarazo negativa hasta 120 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado voluntario por escrito en la visita de selección antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo. El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo.
• Los pacientes deben estar cubiertos por un seguro médico.

Criterio de exclusión:

• Previamente tratado con más de 3 líneas previas de quimioterapia en el entorno metastásico
• Ha recibido previamente terapia con un anti-muerte celular programada 1 (PD-1), ligando 1 anti-muerte celular programada 1 (PD-L1), anti-PD-L2, anticuerpo anti-CD137 o anti-linfocito T citotóxico -anticuerpo asociado al antígeno-4 (CTLA-4).
• Presentar cualquier contraindicación al tratamiento con ciclofosfamida, incluyendo hipersensibilidad conocida a la ciclofosfamida, inflamación de la vejiga (cistitis), obstrucción del flujo urinario o infección activa.
• Requerir el uso concomitante de medicamentos definidos como prohibidos en el RCP de ciclofosfamida.
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
• Tiene un historial conocido de Bacillus Tuberculosis activo.

• Tratamiento previo con:

  • cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas antes de C1D1 (o 5 semividas, lo que sea más corto, con un mínimo de 2 semanas);
  • cualquier corticosteroide sistémico en dosis superiores a 10 mg/d de prednisolona o equivalente o agente inmunosupresor dentro de las 4 semanas antes de C1D1;
  • cualquier anticuerpo monoclonal dentro de las 4 semanas antes de C1D1;
  • cualquier quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida, radioterapia o cirugía dentro de las 2 semanas anteriores a C1D1.

Nota: si un paciente se sometió a un procedimiento quirúrgico mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad (es decir, cicatrización de heridas) y/o complicaciones de la intervención previa al inicio de la terapia.

* cualquier vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de C1D1 y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no estén usando esteroides durante al menos 28 días antes de C1D1. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos en dosis superiores a 10 mg/d de metilprednisolona o agentes inmunosupresores equivalentes.

Nota: Los pacientes con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los pacientes que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los pacientes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjorgen no serán excluidos del estudio.

• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2) o hepatitis B activa (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).