Evaluatie van pembrolizumab bij patiënten met lymfopenische gemetastaseerde borstkanker behandeld met metronomisch cyclofosfamide (CHEMOIMMUNE)

Inclusiecriteria:

• Vrouwelijke patiënt>=18 jaar oud op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Histologisch bewezen HER2-negatieve uitgezaaide borstkanker. HER2-negativiteit wordt gedefinieerd als immunohistochemie (IHC) score 0, 1+ of 2+ en fluorescerende in situ hybridisatie (FISH) negatief of alleen FISH negatief, afhankelijk van wat werd uitgevoerd.
• Patiënt eerder behandeld met ten minste één eerdere lijn standaardchemotherapie, hetzij in de adjuvante setting, hetzij in de gemetastaseerde setting. Patiënten kunnen worden opgenomen in de eerstelijns gemetastaseerde setting als ze anthracycline en/of op taxaan gebaseerde therapie hebben gekregen in de neoadjuvante/adjuvante setting.

Opmerking: Patiënten met ER-positieve tumoren moeten ten minste één eerdere endocriene therapie hebben gekregen, hetzij in de adjuvante setting, hetzij in de gemetastaseerde setting.

• Gedocumenteerde lymfopenie gedefinieerd door ten minste één waarde van het aantal lymfocyten < 1,5 G/L binnen 15 dagen vóór aanvang van de behandeling (C1D1) en na ten minste 15 dagen na de laatste toediening van chemotherapie.
• Biopsie-ziekte, d.w.z. ten minste één laesie met een diameter ≥ 10 mm, zichtbaar door medische beeldvorming en toegankelijk voor percutane bemonstering.
• Patiënt bereid om 2 tumorbiopten te ondergaan (bij inclusie en bij C3D1).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0, 1 of 2 en minimale levensverwachting van 24 weken.
• Gedocumenteerde radiologische ziekteprogressie op het moment van aanvang van de studie.
• Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1.
• Adequate eindorgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd: alle screeningslabs moeten binnen 3 dagen vóór aanvang van de behandeling worden uitgevoerd (C1D1).

Hematologische laboratoriumwaarden Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 G/L Bloedplaatjes ≥ 100 G/L Hemoglobine ≥ 9 g/dL of ≥ 5,6 mmol/L (zonder transfusie binnen 7 dagen na beoordeling) Nier Laboratoriumwaarden Serumcreatinine ≤ 1,5 X bovengrens van normaal (ULN) of berekende creatinineklaring volgens MDRD of CKD-EPI-formule ≥ 60 ml/min /1,73 m2 Hepatische laboratoriumwaarden Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 X ULN of direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinespiegels > 1,5 ULN ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN (tot 5 ULN kan worden getolereerd in geval van levermetastase) Albumine ≥ 25 g/L Coagulatie Laboratoriumwaarden International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ULN Ratio van geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 ULN

• Afwezigheid van eerdere significante behandelingsgerelateerde toxiciteit, d.w.z. behandelingsgerelateerde toxiciteit > Graad 1 volgens CTCAE v4.03, behalve graad 2 alopecia, graad 2 neuropathie en biologische waarden zoals beschreven in I10.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 3 dagen vóór C1D1 een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om 2 effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van de negatieve zwangerschapstest tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
• De patiënt moet het schriftelijke vrijwillige geïnformeerde toestemmingsformulier tijdens het screeningbezoek begrijpen, ondertekenen en dateren voordat er protocolspecifieke procedures worden uitgevoerd. De patiënt moet in staat en bereid zijn om te voldoen aan de onderzoeksbezoeken en procedures volgens het protocol.
• Patiënten moeten verzekerd zijn door een ziektekostenverzekering.

Uitsluitingscriteria:

• Eerder behandeld met meer dan 3 eerdere lijnen chemotherapie in de gemetastaseerde setting
• Is eerder behandeld met een anti-geprogrammeerde celdood 1 (PD-1), anti-geprogrammeerde celdood 1 ligand 1 (PD-L1), anti-PD-L2, anti-CD137 antilichaam of anti-cytotoxische T-lymfocyt -geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam.
• Er is een contra-indicatie voor behandeling met cyclofosfamide, waaronder bekende overgevoeligheid voor cyclofosfamide, ontsteking van de blaas (cystitis), obstructie van de urinestroom of actieve infectie.
• Vereist het gebruik van gelijktijdige medicatie gedefinieerd als verboden in de samenvatting van de productkenmerken van cyclofosfamide.
• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve Bacillus Tuberculosis.

• Voorafgaande behandeling met:

  • elk onderzoeksmiddel binnen 4 weken vóór C1D1 (of 5 halfwaardetijden welke korter is, met een minimum van 2 weken);
  • alle systemische corticosteroïden in doses hoger dan 10 mg / dag prednisolon of equivalent of immunosuppressivum binnen 4 weken vóór C1D1;
  • elk monoklonaal antilichaam binnen 4 weken vóór C1D1;
  • elke chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen, bestralingstherapie of operatie binnen 2 weken voorafgaand aan C1D1.

Opmerking: Als een patiënt een grote chirurgische ingreep heeft ondergaan, moet deze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit (d.w.z. wondgenezing) en/of complicaties van de ingreep voorafgaand aan het starten van de therapie.

* elk levend vaccin binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan C1D1 en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd tot baseline), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en niet gebruik van steroïden gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan C1D1. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden nodig zijn in doses hoger dan 10 mg/d methylprednisolon of equivalent of immunosuppressiva.

Opmerking: Patiënten met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen vormen een uitzondering op deze regel. Patiënten die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van de studie. Patiënten met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjorgen zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.

• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, tekenen van interstitiële longziekte of actieve niet-infectieuze pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis proefbehandeling.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2-antilichamen) of actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).