Ocena pembrolizumabu u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami limfopenicznymi leczonych cyklofosfamidem metronomicznym (CHEMOIMMUNE)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjentka>=18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Histologicznie potwierdzony HER2-ujemny przerzutowy rak piersi. HER2-ujemny jest zdefiniowany jako wynik immunohistochemiczny (IHC) 0, 1+ lub 2+ i ujemny wynik fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub tylko ujemny wynik FISH, w zależności od tego, co zostało wykonane.
• Pacjent wcześniej leczony co najmniej jedną linią standardowej chemioterapii w leczeniu adjuwantowym lub w leczeniu przerzutów. Pacjenci mogą być włączeni do leczenia pierwszego rzutu z przerzutami, jeśli otrzymali leczenie oparte na antracyklinach i/lub taksanach w ramach leczenia neoadiuwantowego/adiuwantowego.

Uwaga: Pacjenci z nowotworami ER-dodatnimi musieli wcześniej otrzymać co najmniej jedną terapię hormonalną, w leczeniu adjuwantowym lub w leczeniu przerzutów.

• Udokumentowana limfopenia zdefiniowana jako co najmniej jedna wartość liczby limfocytów < 1,5 G/l w ciągu 15 dni przed rozpoczęciem leczenia (C1D1) i po co najmniej 15 dniach od ostatniego podania chemioterapii.
• Choroba dająca się biopsować, tj. co najmniej jedna zmiana o średnicy ≥ 10 mm, widoczna w obrazowaniu medycznym i dostępna do pobrania przezskórnego pobrania próbki.
• Pacjent chętny do poddania się 2 biopsjom guza (przy włączeniu i przy C3D1).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności (PS) 0, 1 lub 2 i minimalna oczekiwana długość życia 24 tygodnie.
• Udokumentowana radiologiczna progresja choroby w momencie włączenia do badania.
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST 1.1.
• Odpowiednia czynność narządów końcowych i szpiku, jak zdefiniowano poniżej: wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia (C1D1).

Hematologiczne wartości laboratoryjne Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 G/l Płytki krwi ≥ 100 G/l Hemoglobina ≥ 9 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l (bez transfuzji w ciągu 7 dni od oceny) Wartości laboratoryjne nerek Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 X górna granica ≥ 60 ml/min /1,73 m2 Wartości laboratoryjne wątroby Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 x GGN (do 5 GGN może być tolerowane w przypadku przerzutów do wątroby) Albumina ≥ 25 g/l Koagulacja Wartości laboratoryjne Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 GGN Współczynnik czasu częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 GGN

• Brak wcześniejszej znaczącej toksyczności związanej z leczeniem, tj. toksyczności związanej z leczeniem > stopnia 1 według CTCAE v4.03, z wyjątkiem łysienia stopnia 2, neuropatii stopnia 2 i wartości biologicznych opisanych w I10.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 3 dni przed C1D1.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 skutecznych form antykoncepcji od momentu uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.
• Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz dobrowolnej świadomej zgody podczas wizyty przesiewowej przed wykonaniem jakichkolwiek procedur określonych w protokole. Pacjent powinien być zdolny i chętny do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur zgodnie z protokołem.
• Pacjenci muszą być objęci ubezpieczeniem medycznym.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniej leczony więcej niż 3 liniami chemioterapii z powodu przerzutów
• Otrzymał wcześniej terapię anty-programowaną śmiercią komórkową 1 (PD-1), anty-programowaną śmierć komórkową 1 ligandem 1 (PD-L1), anty-PD-L2, przeciwciałem anty-CD137 lub anty-cytotoksycznym limfocytem T przeciwciało związane z antygenem-4 (CTLA-4).
• Przedstawienie jakichkolwiek przeciwwskazań do leczenia cyklofosfamidem, w tym znanej nadwrażliwości na cyklofosfamid, zapalenia pęcherza moczowego, utrudnienia odpływu moczu lub czynnej infekcji.
• Konieczność jednoczesnego stosowania leków określonych jako zabronione w ChPL cyklofosfamidu.
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ma znaną historię aktywnego Bacillus tuberculosis.

• Wcześniejsze leczenie:

  • dowolny środek badany w ciągu 4 tygodni przed C1D1 (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest krótszy, przy czym minimum 2 tygodnie);
  • jakiekolwiek ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach większych niż 10 mg/d prednizolonu lub równoważnego lub środka immunosupresyjnego w ciągu 4 tygodni przed C1D1;
  • jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed C1D1;
  • jakakolwiek chemioterapia, celowana terapia drobnocząsteczkowa, radioterapia lub operacja w ciągu 2 tygodni przed C1D1.

Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważny zabieg chirurgiczny, musi być odpowiednio wyleczony z toksyczności (tj. gojenie się ran) i/lub powikłania interwencji przed rozpoczęciem terapii.

* każda żywa szczepionka w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii.
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed C1D1 i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie są stosowanie sterydów przez co najmniej 28 dni przed C1D1. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów w dawkach większych niż 10 mg/dobę metyloprednizolonu lub równoważnych lub immunosupresyjnych leków.

Uwaga: Wyjątkiem od tej reguły są pacjenci z bielactwem lub przebytą astmą/atopią dziecięcą. Pacjenci, którzy wymagają przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie byliby wykluczeni z badania. Pacjenci ze stabilną hormonalną niedoczynnością tarczycy lub zespołem Sjorgena nie będą wykluczani z badania.

• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów, dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub aktywne niezakaźne zapalenie płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się dziecka w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2) lub aktywnego zapalenia wątroby typu B (np. HBsAg reaktywny) lub zapalenia wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).