Utvärdering av Pembrolizumab hos lymfopenisk metastaserande bröstcancerpatienter som behandlas med metronomisk cyklofosfamid (CHEMOIMMUNE)

Inklusionskriterier:

• Kvinnlig patient>=18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
• Histologiskt bevisad HER2-negativ metastaserande bröstcancer. HER2-negativitet definieras som immunhistokemi (IHC)-poäng 0, 1+ eller 2+ och fluorescerande in situ-hybridisering (FISH) negativ eller bara FISH-negativ, beroende på vad som utfördes.
• Patient som tidigare har behandlats med minst en tidigare linje av standardkemoterapi, antingen i adjuvant eller i metastatisk miljö. Patienter kan inkluderas i första linjens metastaserande miljö om de har fått antracyklin- och/eller taxanbaserad behandling i neoadjuvant/adjuvant miljö.

Obs: Patienter med ER-positiva tumörer måste ha fått minst en tidigare endokrin behandling, antingen i adjuvant eller i metastaserad miljö.

• Dokumenterad lymfopeni definierad av minst ett värde av lymfocytantal < 1,5 G/L inom 15 dagar före behandlingsstart (C1D1) och efter minst 15 dagar sedan den senaste administreringen av kemoterapi.
• Biopsierbar sjukdom, dvs minst en lesion med en diameter ≥ 10 mm, synlig genom medicinsk bildbehandling och tillgänglig för perkutan provtagning.
• Patient villig att genomgå 2 tumörbiopsier (vid inkludering och vid C3D1).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0, 1 eller 2 och minsta förväntade livslängd på 24 veckor.
• Dokumenterad radiologisk sjukdomsprogression vid tidpunkten för studiestart.
• Minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1.
• Tillräcklig funktion i ändorgan och märg enligt definitionen nedan: alla screeninglabb bör utföras inom 3 dagar innan behandlingsstart (C1D1).

Hematologiska laboratorievärden Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 G/L Trombocyter ≥ 100 G/L Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (utan transfusion inom 7 dagar efter bedömning) Laboratorievärden i njurarna ≤ övre gräns 5 X creatin. av normalt (ULN) eller beräknat kreatininclearance enligt MDRD eller CKD-EPI formel ≥ 60 ml/min /1,73m2 Leverlaboratorievärden Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN eller direkt bilirubin ≤ ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 bin. (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN (upp till 5 ULN kan tolereras vid levermetastaser) Albumin ≥ 25 g/L Koagulationslaboratorievärden International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ULN Förhållandet mellan aktiverad partiell tromboplastin (aPTT) ≤ 1,5 ULN

• Frånvaro av tidigare signifikant behandlingsrelaterad toxicitet, dvs behandlingsrelaterad toxicitet > Grad 1 enligt CTCAE v4.03, förutom grad 2 alopeci, grad 2 neuropati och biologiska värden som beskrivs i I10.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 3 dagar före C1D1.
• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda två effektiva former av preventivmedel från tidpunkten för det negativa graviditetstestet upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedel.
• Patienten bör förstå, underteckna och datera det skriftliga formuläret för frivilligt informerat samtycke vid screeningbesöket innan några protokollspecifika procedurer utförs. Patienten bör kunna och vilja följa studiebesök och procedurer enligt protokoll.
• Patienter måste omfattas av en sjukförsäkring.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandlad med mer än 3 tidigare rader av kemoterapi i metastaserande miljö
• Har tidigare fått behandling med en anti-programmerad celldöd 1 (PD-1), anti-programmerad celldöd 1 ligand 1 (PD-L1), anti-PD-L2, anti-CD137 antikropp eller anti-cytotoxisk T-lymfocyt -associerad antigen-4 (CTLA-4) antikropp.
• Presenterar någon kontraindikation för behandling med cyklofosfamid inklusive känd överkänslighet mot cyklofosfamid, inflammation i urinblåsan (cystit), obstruktion av urinutflöde eller aktiv infektion.
• Kräver användning av samtidig medicinering definierad som förbjuden i produktresumén för cyklofosfamid.
• Överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen.
• Har en känd historia av aktiv Bacillus Tuberculosis.

• Tidigare behandling med:

  • något prövningsmedel inom 4 veckor före C1D1 (eller 5 halveringstider beroende på vilket som är kortast med minst 2 veckor);
  • alla systemiska kortikosteroider i doser högre än 10 mg/dag av prednisolon eller motsvarande eller immunsuppressivt medel inom 4 veckor före C1D1;
  • någon monoklonal antikropp inom 4 veckor före C1D1;
  • någon kemoterapi, riktad terapi med små molekyler, strålbehandling eller operation inom 2 veckor före C1D1.

Obs: Om en patient genomgick ett större kirurgiskt ingrepp måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten (dvs. sårläkning) och/eller komplikationer från interventionen innan behandlingen påbörjas.

* alla levande vacciner inom 30 dagar efter planerad start av studieterapin. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.
• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före C1D1 och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen), inte har några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och inte är använda steroider i minst 28 dagar före C1D1. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska steroider i doser högre än 10 mg/d av metylprednisolon eller motsvarande eller immunsuppressiva medel.

Obs: Patienter med vitiligo eller upplöst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel. Patienter som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner kommer inte att uteslutas från studien. Patienter med hypotyreos stabil på hormonsubstitution eller Sjorgens syndrom kommer inte att uteslutas från studien.

• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider, tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv icke-infektiös pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att få barn inom den beräknade varaktigheten av prövningen, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2-antikroppar) eller aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).