Bewertung von Pembrolizumab bei Patientinnen mit lymphopenischem metastasierendem Brustkrebs, die mit metronomischem Cyclophosphamid behandelt wurden (CHEMOIMMUNE)

Einschlusskriterien:

• Patientin>=18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Histologisch nachgewiesener HER2-negativer metastasierter Brustkrebs. HER2-Negativität ist definiert als Immunhistochemie (IHC)-Score 0, 1+ oder 2+ und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) negativ oder nur FISH-negativ, je nachdem, was durchgeführt wurde.
• Patient, der zuvor mit mindestens einer Standard-Chemotherapie entweder im adjuvanten Setting oder im metastasierten Setting behandelt wurde. Patienten können in die metastasierte Erstlinientherapie aufgenommen werden, wenn sie eine neoadjuvante/adjuvante Therapie auf Anthrazyklin- und/oder Taxanbasis erhalten haben.

Hinweis: Patienten mit ER-positiven Tumoren müssen mindestens eine vorherige endokrine Therapie erhalten haben, entweder im adjuvanten Setting oder im metastasierten Setting.

• Dokumentierte Lymphopenie, definiert durch mindestens einen Wert der Lymphozytenzahl < 1,5 G/L innerhalb von 15 Tagen vor Behandlungsbeginn (C1D1) und mindestens 15 Tage nach der letzten Chemotherapie.
• Biopsiefähige Erkrankung, d. h. mindestens eine Läsion mit einem Durchmesser ≥ 10 mm, die durch medizinische Bildgebung sichtbar und für eine perkutane Probenahme zugänglich ist.
• Patient, der bereit ist, sich 2 Tumorbiopsien zu unterziehen (bei Einschluss und bei C3D1).
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2 und Mindestlebenserwartung von 24 Wochen.
• Dokumentierter radiologischer Krankheitsverlauf zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1.
• Angemessene Endorgan- und Markfunktion wie unten definiert: Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 3 Tagen vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden (C1D1).

Hämatologische Laborwerte Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 g/l Blutplättchen ≥ 100 g/l Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l (ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen nach der Untersuchung) Nierenlaborwerte Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) oder Berechnete Kreatinin-Clearance gemäß MDRD- oder CKD-EPI-Formel ≥ 60 ml/min /1,73 m2 Leber-Laborwerte Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (bei Lebermetastasen können bis zu 5 ULN toleriert werden) Albumin ≥ 25 g/l Gerinnung Laborwerte International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ULN Verhältnis der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 ULN

• Keine vorherige signifikante behandlungsbedingte Toxizität, d. h. behandlungsbedingte Toxizität > Grad 1 gemäß CTCAE v4.03, ausgenommen Alopezie Grad 2, Neuropathie Grad 2 und biologische Werte wie in I10 beschrieben.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor C1D1 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikamente 2 wirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Der Patient sollte die schriftliche freiwillige Einwilligungserklärung beim Screening-Besuch verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden. Der Patient sollte in der Lage und bereit sein, Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
• Patienten müssen krankenversichert sein.

Ausschlusskriterien:

• Zuvor mit mehr als 3 vorherigen Chemotherapielinien in der metastasierten Umgebung behandelt
• Hat zuvor eine Therapie mit einem Liganden 1 gegen den programmierten Zelltod 1 (PD-1), einem Liganden 1 gegen den programmierten Zelltod 1 (PD-L1), einem Anti-PD-L2-, einem Anti-CD137-Antikörper oder einem antizytotoxischen T-Lymphozyten erhalten -assoziierter Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper.
• Vorliegen einer Kontraindikation für die Behandlung mit Cyclophosphamid, einschließlich bekannter Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid, Entzündung der Blase (Cystitis), Obstruktion des Harnabflusses oder aktiver Infektion.
• Erfordern die Verwendung von Begleitmedikationen, die in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cyclophosphamid als verboten definiert sind.
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Hat eine bekannte Geschichte von aktivem Bacillus Tuberculosis.

• Vorbehandlung mit:

  • jedes Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor C1D1 (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, mit einem Minimum von 2 Wochen);
  • alle systemischen Kortikosteroide in Dosen von mehr als 10 mg/d Prednisolon oder Äquivalent oder Immunsuppressiva innerhalb von 4 Wochen vor C1D1;
  • alle monoklonalen Antikörper innerhalb von 4 Wochen vor C1D1;
  • jede Chemotherapie, gezielte niedermolekulare Therapie, Strahlentherapie oder Operation innerhalb von 2 Wochen vor C1D1.

Hinweis: Wenn sich ein Patient einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen hat, muss er sich ausreichend von der Toxizität erholt haben (d. h. Wundheilung) und/oder Komplikationen durch den Eingriff vor Therapiebeginn.

* jeder Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor C1D1 und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und sind es auch nicht Verwendung von Steroiden für mindestens 28 Tage vor C1D1. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 3 Monaten eine systemische Behandlung erfordert hat, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide in Dosen von mehr als 10 mg / Tag von Methylprednisolon oder Äquivalent oder Immunsuppressiva erfordert.

Hinweis: Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer durch Hormonersatztherapie stabilen Hypothyreose oder Sjorgen-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen.

• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder aktive nicht infektiöse Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper) oder aktiver Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).