Evaluering av Pembrolizumab hos lymfopenisk metastatisk brystkreftpasienter behandlet med metronomisk cyklofosfamid (CHEMOIMMUNE)

Inklusjonskriterier:

• Kvinnelig pasient>=18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
• Histologisk bevist HER2-negativ metastatisk brystkreft. HER2-negativitet er definert som immunhistokjemi (IHC) score 0, 1+ eller 2+ og fluorescerende in situ hybridisering (FISH) negativ eller bare FISH negativ, avhengig av hva som ble utført.
• Pasient tidligere behandlet med minst én tidligere linje med standard kjemoterapi enten i adjuvant eller i metastatisk setting. Pasienter kan inkluderes i førstelinje metastatisk setting hvis de har mottatt antracyklin- og/eller taksanbasert behandling i neoadjuvant/adjuvant setting.

Merk: Pasienter med ER-positive svulster må ha mottatt minst én tidligere endokrin behandling, enten i adjuvant setting eller i metastatisk setting.

• Dokumentert lymfopeni definert ved minst én verdi av lymfocyttantall < 1,5 G/L innen 15 dager før behandlingsstart (C1D1) og etter minst 15 dager siden siste administrering av kjemoterapi.
• Biopsierbar sykdom, dvs. minst én lesjon med diameter ≥ 10 mm, synlig ved medisinsk bildediagnostikk og tilgjengelig for perkutan prøvetaking.
• Pasient villig til å gjennomgå 2 tumorbiopsier (ved inklusjon og ved C3D1).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0, 1 eller 2 og forventet levetid på minimum 24 uker.
• Dokumentert radiologisk sykdomsprogresjon ved studiestart.
• Minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1.
• Tilstrekkelig endeorgan- og margfunksjon som definert nedenfor: alle screeninglaboratorier bør utføres innen 3 dager før behandlingsstart (C1D1).

Hematologiske laboratorieverdier Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 G/L Blodplater ≥ 100 G/L Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (uten transfusjon innen 7 dager etter vurdering) Nyrelaboratorieverdier 5 X øvre grense 1. serum. av normal (ULN) eller beregnet kreatininclearance i henhold til MDRD eller CKD-EPI formel ≥ 60 ml/min /1,73m2 Hepatiske laboratorieverdier Serum total bilirubin ≤ 1,5 X ULN eller direkte bilirubin ≤ ULN for forsøkspersoner med total ULN 5 bin. (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN (opptil 5 ULN kan tolereres ved levermetastaser) Albumin ≥ 25 g/L Koagulasjonslaboratorieverdier International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ULN Forhold mellom aktivert partiell tromboplastin (aPTT) ≤ 1,5 ULN

• Fravær av tidligere signifikant behandlingsrelatert toksisitet, dvs. behandlingsrelatert toksisitet > Grad 1 i henhold til CTCAE v4.03, bortsett fra grad 2 alopecia, grad 2 nevropati og biologiske verdier som beskrevet i I10.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 3 dager før C1D1.
• Kvinner i fertil alder må godta å bruke 2 effektive prevensjonsformer fra tidspunktet for den negative graviditetstesten opp til 120 dager etter siste dose av studiemedikamenter.
• Pasienten bør forstå, signere og datere det skriftlige frivillige informerte samtykkeskjemaet ved screeningbesøket før eventuelle protokollspesifikke prosedyrer utføres. Pasienten skal kunne og være villig til å overholde studiebesøk og prosedyrer i henhold til protokoll.
• Pasienter må være dekket av en sykeforsikring.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandlet med mer enn 3 tidligere kjemoterapilinjer i metastatisk setting
• Har tidligere mottatt behandling med anti-programmert celledød 1 (PD-1), anti-programmert celledød 1 ligand 1 (PD-L1), anti-PD-L2, anti-CD137 antistoff eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt -assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff.
• Presenterer enhver kontraindikasjon for behandling med cyklofosfamid, inkludert kjent overfølsomhet overfor cyklofosfamid, betennelse i blæren (cystitt), obstruksjon av urinutløp eller aktiv infeksjon.
• Krever bruk av samtidig medisinering definert som forbudt i preparatomtalen for cyklofosfamid.
• Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer.
• Har en kjent historie med aktiv Bacillus Tuberculosis.

• Tidligere behandling med:

  • ethvert undersøkelsesmiddel innen 4 uker før C1D1 (eller 5 halveringstider avhengig av hva som er kortest med minimum 2 uker);
  • alle systemiske kortikosteroider i doser høyere enn 10 mg/d prednisolon eller tilsvarende eller immunsuppressivt middel innen 4 uker før C1D1;
  • ethvert monoklonalt antistoff innen 4 uker før C1D1;
  • enhver kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi, strålebehandling eller kirurgi innen 2 uker før C1D1.

Merk: Hvis en pasient gjennomgikk en større kirurgisk prosedyre, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten (dvs. sårheling) og/eller komplikasjoner fra intervensjonen før behandlingsstart.

* enhver levende vaksine innen 30 dager etter planlagt start av studieterapi. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten bevis på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før C1D1 og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og ikke er bruk av steroider i minst 28 dager før C1D1. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 3 månedene eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider i doser høyere enn 10 mg/d av metylprednisolon eller tilsvarende eller immunsuppressive midler.

Merk: Pasienter med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen. Pasienter som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Pasienter med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjørgens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien.

• Har en historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krevde steroider, tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).