Pembrolitsumabin arviointi lymfopenisella etäpesäkkeellä rintasyöpäpotilailla, joita hoidetaan metronomisella syklofosfamidilla (CHEMOIMMUNE)

Sisällyttämiskriteerit:

• Naispotilas >=18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
• Histologisesti todistettu HER2-negatiivinen metastaattinen rintasyöpä. HER2-negatiivisuus määritellään immunohistokemian (IHC) arvosanaksi 0, 1+ tai 2+ ja fluoresoivaksi in situ -hybridisaatioksi (FISH) tai vain FISH-negatiiviseksi sen mukaan, kumpi suoritettiin.
• Potilas, jota on aiemmin hoidettu vähintään yhdellä aikaisemmalla tavanomaisella kemoterapiasarjalla joko adjuvantti- tai metastaattisen hoidon yhteydessä. Potilaat voidaan sisällyttää ensimmäisen linjan etäpesäkkeisiin, jos he ovat saaneet antrasykliini- ja/tai taksaanipohjaista hoitoa neoadjuvantti-/adjuvanttihoitona.

Huomautus: Potilaiden, joilla on ER-positiivisia kasvaimia, on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi endokriininen hoito joko adjuvantti- tai metastasoituneena.

• Dokumentoitu lymfopenia, joka määritellään vähintään yhdellä lymfosyyttiarvolla < 1,5 G/L 15 päivän aikana ennen hoidon aloittamista (C1D1) ja vähintään 15 päivän kuluttua viimeisestä kemoterapiasta.
• Biopsioitavissa oleva sairaus, eli vähintään yksi leesio, jonka halkaisija on ≥ 10 mm ja joka näkyy lääketieteellisellä kuvantamisella ja josta on mahdollista ottaa perkutaaninen näyte.
• Potilas, joka on valmis ottamaan kaksi kasvainbiopsiaa (inkluusiossa ja C3D1:ssä).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0, 1 tai 2 ja vähimmäiselinajanodote 24 viikkoa.
• Dokumentoitu radiologisen taudin eteneminen tutkimukseen tulon yhteydessä.
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST 1.1:n mukaan.
• Riittävä pääteelimen ja luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty: kaikki seulontalaboratoriot tulee tehdä 3 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista (C1D1).

Hematologiset laboratorioarvot Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 G/l Verihiutaleet ≥ 100 G/L Hemoglobiini ≥ 9 g/dl tai ≥ 5,6 mmol/L (ilman verensiirtoa 7 päivän kuluessa arvioinnista) Munuaisten laboratorioarvot seerumin X creat 1 yläraja 5. normaali (ULN) tai laskettu kreatiniinipuhdistuma MDRD- tai CKD-EPI-kaavan mukaan ≥ 60 ml/min /1,73 m2 Maksan laboratorioarvot Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN tai suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > AST1.5 (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN (maksametastaasien tapauksessa voidaan sietää jopa 5 ULN) Albumiini ≥ 25 g/l Koagulaatiolaboratorioarvot Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 ULN Aktivoituneen tromboplastin osittaisen ajan suhde (aPTT) ≤ 1,5 ULN

• Aiemman merkittävän hoitoon liittyvän toksisuuden puuttuminen, eli hoitoon liittyvä myrkyllisyys > luokka 1 CTCAE v4.03:n mukaisesti, paitsi asteen 2 hiustenlähtö, asteen 2 neuropatia ja biologiset arvot, kuten kohdassa I10 on kuvattu.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 3 päivän sisällä ennen C1D1:tä.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää negatiivisesta raskaustestistä 120 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
• Potilaan on ymmärrettävä, allekirjoitettava ja päivättävä kirjallinen vapaaehtoinen tietoinen suostumuslomake seulontakäynnillä ennen protokollakohtaisten toimenpiteiden suorittamista. Potilaan tulee pystyä ja haluta noudattaa tutkimuskäyntejä ja menettelyjä protokollan mukaisesti.
• Potilailla on oltava sairausvakuutus.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiemmin hoidettu yli kolmella aikaisemmalla kemoterapialinjalla metastaattisissa olosuhteissa
• On aiemmin saanut hoitoa ohjelmoidulla solukuolemalla 1 (PD-1), anti-ohjelmoidulla solukuolemalla 1 ligandilla 1 (PD-L1), anti-PD-L2:lla, anti-CD137-vasta-aineella tai anti-sytotoksisella T-lymfosyytillä -assosioitunut antigeeni-4 (CTLA-4) -vasta-aine.
• Syklofosfamidihoidon vasta-aiheet, mukaan lukien tunnettu yliherkkyys syklofosfamidille, virtsarakon tulehdus (kystiitti), virtsan ulosvirtauksen tukkeuma tai aktiivinen infektio.
• Syklofosfamidin valmisteyhteenvedossa kiellettyjen lääkkeiden samanaikainen käyttö edellyttää.
• Yliherkkyys pembrolitsumabille tai jollekin sen apuaineelle.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen Bacillus Tuberculosis -historia.

• Aikaisempi hoito:

  • mikä tahansa tutkimusaine 4 viikon sisällä ennen C1D1:tä (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi, vähintään 2 viikkoa);
  • mitkä tahansa systeemiset kortikosteroidit annoksilla, jotka ovat suurempia kuin 10 mg/vrk prednisolonia tai vastaavaa tai immunosuppressiivista ainetta 4 viikon sisällä ennen C1D1:tä;
  • mikä tahansa monoklonaalinen vasta-aine 4 viikon sisällä ennen C1D1:tä;
  • mikä tahansa kemoterapia, kohdennettu pienimolekyylinen hoito, sädehoito tai leikkaus 2 viikon sisällä ennen C1D1:tä.

Huomautus: Jos potilaalle tehtiin suuri kirurginen toimenpide, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä (esim. haavan paraneminen) ja/tai toimenpiteen komplikaatiot ennen hoidon aloittamista.

* kaikki elävät rokotteet 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.
• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljän viikon ajan ennen C1D1:tä ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajenevista aivometastaaseista eivätkä he ole steroideja vähintään 28 päivää ennen C1D1:tä. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisten 3 kuukauden aikana, tai hänellä on dokumentoitu kliinisesti vakava autoimmuunisairaus, tai oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä steroideja yli 10 mg/d metyyliprednisolonia tai vastaavaa tai immunosuppressiivisia aineita.

Huomautus: Potilaat, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia, ovat poikkeus tästä säännöstä. Potilaita, jotka tarvitsevat ajoittain keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä tai paikallisia steroidi-injektioita, ei suljeta pois tutkimuksesta. Potilaita, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, jotka ovat vakaa hormonikorvaushoito tai Sjorgenin oireyhtymä, ei suljeta pois tutkimuksesta.

• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa saavansa lapsia ennustetun tutkimuksen aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Hänellä on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet) tai aktiivinen hepatiitti B (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. HCV RNA [laadullinen] havaitaan).