Hodnocení pembrolizumabu u pacientek s lymfopenickým metastatickým karcinomem prsu léčených metronomickým cyklofosfamidem (CHEMOIMMUNE)

Kritéria pro zařazení:

• Pacientka >=18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• Histologicky prokázaný HER2-negativní metastatický karcinom prsu. HER2-negativita je definována jako imunohistochemické (IHC) skóre 0, 1+ nebo 2+ a fluorescenční in situ hybridizace (FISH) negativní nebo pouze FISH negativní, podle toho, co bylo provedeno.
• Pacient dříve léčený alespoň jednou předchozí linií standardní chemoterapie buď v adjuvantní léčbě, nebo v léčbě metastáz. Pacienti mohou být zařazeni do první linie metastatického nastavení, pokud podstoupili léčbu na bázi antracyklinu a/nebo taxanu v neoadjuvantní/adjuvantní léčbě.

Poznámka: Pacienti s ER-pozitivními tumory musí podstoupit alespoň jednu předchozí endokrinní terapii, buď v adjuvantní léčbě, nebo v léčbě metastáz.

• Dokumentovaná lymfopenie definovaná alespoň jednou hodnotou počtu lymfocytů < 1,5 G/l během 15 dnů před zahájením léčby (C1D1) a po nejméně 15 dnech od posledního podání chemoterapie.
• Biopsiabilní onemocnění, tj. alespoň jedna léze o průměru ≥ 10 mm, viditelná lékařským zobrazením a dostupná pro perkutánní odběr vzorků.
• Pacient ochotný podstoupit 2 biopsie nádoru (při zařazení a při C3D1).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0, 1 nebo 2 a minimální délka života 24 týdnů.
• Dokumentovaná radiologická progrese onemocnění v době vstupu do studie.
• Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST 1.1.
• Adekvátní funkce koncového orgánu a kostní dřeně, jak je definováno níže: všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 3 dnů před zahájením léčby (C1D1).

Hematologické laboratorní hodnoty Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 G/l Trombocyty ≥ 100 G/L Hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l (bez transfuze do 7 dnů od vyhodnocení) Renální laboratorní hodnoty Sérový kreatinin ≤ 5. normální (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu podle vzorce MDRD nebo CKD-EPI ≥ 60 ml/min /1,73 m2 jaterní laboratorní hodnoty Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN nebo přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1 AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN (v případě jaterních metastáz lze tolerovat až 5 ULN) Albumin ≥ 25 g/L Hodnoty koagulační laboratoře Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 ULN Poměr aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) ≤ 1,5 ULN

• Absence předchozí významné toxicity související s léčbou, tj. toxicita související s léčbou > 1. stupeň podle CTCAE v4.03, kromě alopecie 2. stupně, neuropatie 2. stupně a biologických hodnot, jak je popsáno v 110.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 3 dnů před C1D1.
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s užíváním 2 účinných forem antikoncepce od negativního těhotenského testu až do 120 dnů po poslední dávce studovaných léků.
• Pacient by měl porozumět, podepsat a datovat písemný dobrovolný informovaný souhlas při screeningové návštěvě před provedením jakýchkoli postupů specifických pro protokol. Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.
• Pacienti musí být hrazeni zdravotní pojišťovnou.

Kritéria vyloučení:

• Dříve léčena více než 3 předchozími liniemi chemoterapie u metastatického onemocnění
• již dříve podstoupil léčbu anti-programovanou buněčnou smrtí 1 (PD-1), anti-programovanou buněčnou smrtí 1 ligandem 1 (PD-L1), anti-PD-L2, anti-CD137 protilátkou nebo anticytotoxickým T-lymfocytem - protilátka asociovaný s antigenem-4 (CTLA-4).
• Přítomnost jakékoli kontraindikace léčby cyklofosfamidem, včetně známé přecitlivělosti na cyklofosfamid, zánětu močového měchýře (cystitida), obstrukce odtoku moči nebo aktivní infekce.
• Vyžadující použití souběžných léků definovaných jako zakázané v SPC cyklofosfamidu.
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Má známou anamnézu aktivní Bacillus tuberkulózy.

• Předchozí ošetření:

  • jakékoli hodnocené činidlo během 4 týdnů před C1D1 (nebo 5 poločasů podle toho, který je kratší, minimálně 2 týdny);
  • jakékoli systémové kortikosteroidy v dávkách vyšších než 10 mg/den prednisolonu nebo ekvivalentu nebo imunosupresivní látky během 4 týdnů před C1D1;
  • jakákoliv monoklonální protilátka během 4 týdnů před C1D1;
  • jakákoli chemoterapie, cílená terapie malými molekulami, radiační terapie nebo chirurgický zákrok během 2 týdnů před C1D1.

Poznámka: Pokud pacient podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se adekvátně zotavit z toxicity (tj. hojení ran) a/nebo komplikace z intervence před zahájením léčby.

* jakákoli živá vakcína do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu nejméně čtyř týdnů před C1D1 a jakékoli neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a nejsou užívání steroidů alespoň 28 dní před C1D1. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 3 měsících, nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění, nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy v dávkách vyšších než 10 mg/den methylprednisolonu nebo ekvivalentu nebo imunosupresiv.

Poznámka: Pacienti s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou z tohoto pravidla. Pacienti, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeni. Pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjorgenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeni.

• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojící nebo očekává početí dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky) nebo aktivní hepatitidy B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidy C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).