Атезолизумаб в комбинации с темозоломидом и лучевой терапией в лечении пациентов с впервые диагностированной глиобластомой

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия (ICF).
• Способность и готовность соблюдать требования протокола исследования.
• Наличие гистологически подтвержденной глиомы IV степени Всемирной организации здравоохранения (глиобластома или глиосаркома). Для подтверждения диагноза потребуется архивная ткань. Получение архивной ткани для начала лечения не требуется.
• Пациенты должны быть перенесены хирургическим путем и не должны получать какое-либо дальнейшее лечение после операции.
• Иметь статус производительности >= 60 по статусу производительности Karnofsky (KPS).
• Исходная магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ), полученная не более чем за 14 дней до включения в исследование, на стабильной или снижающейся дозе стероидов, не превышающей 4 мг дексаметазона в день, в течение не менее 5 дней.
• Пациенты должны начать лечение в течение 6 недель после радикальной резекции.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл.
• Тромбоциты >= 100 000/мкл.
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л.
• Креатинин сыворотки ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ >= 60 мл/мин для субъекта с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения.
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН.
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN.
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) </=1,5 x ВГН.
• Все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней (+ 3 рабочих дня) с начала лечения.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней (+ 3 рабочих дня) после включения в исследование.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности на время исследования. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции в ходе исследования.

Критерий исключения:

• Получил ранее внутритканевую брахитерапию, имплантированную химиотерапию или терапевтические препараты, доставляемые с помощью местных инъекций или конвекционной доставки. Предварительное лечение пластинами Gliadel будет исключено. Предварительное лечение устройством Optune будет исключено.
• В настоящее время участвует или участвовал в любом другом недавно диагностированном терапевтическом исследовании до или после химиолучевой терапии.
• Любое серьезное заболевание, препятствующее соблюдению процедур исследования.
• Пациенты не могут получать сопутствующую химиотерапию, гормональную терапию, иммунотерапию или лучевую терапию, пока пациенты находятся в исследовании.
• Злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, в течение 5 лет до 1-го цикла, 1-й день, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым исходом излечения (например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточный рак кожи или протоковая карцинома in situ, подвергающиеся хирургическому лечению с лечебной целью) или находящиеся под активным наблюдением в соответствии со стандартом лечения (например, хронический лимфолейкоз Rai Stage 0).
• Имеет известное лептоменингеальное заболевание, глиоматоз головного мозга, экстракраниальное заболевание или многоочаговое заболевание. У субъекта мультифокальная глиобластома (GBM), определяемая как дискретные участки заболевания с усилением контраста без смежной аномалии T2/восстановления с ослабленной инверсией жидкости (FLAIR), которая требует отдельных портов для лучевой терапии. Сателлитные поражения, которые связаны с прилегающей областью аномалии T2/FLAIR в качестве основного(ых) поражения(я) и которые охватываются тем же портом для лучевой терапии, что и основное(ые) поражение(я), допускаются.
• Имеются признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности испытания, начиная со скринингового визита.
• Противопоказания к проведению МРТ.
• Неспособность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.
• История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы , васкулит или гломерулонефрит. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом будут исключены) допускаются при соблюдении следующих условий: Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование для исключения глазных проявлений. ; сыпь должна занимать менее 10% площади поверхности тела (ППТ); заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, аклометазона дипропионата 0,05%); отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, высокопотенциальными или пероральными стероидами).
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения. .
• Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный гепатит В (хронический или острый) или гепатит С в анамнезе. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие. У пациентов берут пробы на наличие дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса гепатита В (ВГВ) и направляют к вирусологу для наблюдения за реактивацией ВГВ. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
• Активный туберкулез.
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до цикла 1, день 1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1.
• Получал пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до цикла 1, день 1. Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.
• Ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до цикла 1, 1-й день или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования. Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (приблизительно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist) в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время во время исследования и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
• Злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, в течение 5 лет до 1-го цикла, 1-й день, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым исходом излечения (например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, пролеченный хирургическим путем с лечебной целью, или протоковая карцинома in situ, пролеченная хирургическим путем с лечебной целью) или находящиеся под активным наблюдением в соответствии со стандартом лечения (например, хронический лимфолейкоз Rai стадии 0, рак предстательной железы по шкале Глисона). оценка = < 6 и простатспецифический антиген [PSA] = < 10 мг/мл и т. д.)
• Предшествующее лечение анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапевтическими антителами или агентами, нацеленными на пути.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN]-a или интерлейкин [IL]-2) в течение 6 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до цикла 1, день 1.
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1. В исследование могут быть включены пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократно принимаемую дозу дексаметазона при тошноте). Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у пациентов с ортостатической гипотензией или надпочечниковой недостаточностью.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов.