Atezolizumab v kombinaci s temozolomidem a radiační terapií v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF).
• Schopnost a ochota splnit požadavky protokolu studie.
• Mít histologicky potvrzený gliom IV. stupně Světové zdravotnické organizace (glioblastom nebo gliosarkom). Pro potvrzení diagnózy bude vyžadována archivní tkáň. Pro zahájení léčby není vyžadován příjem archivní tkáně.
• Pacienti museli podstoupit chirurgický zákrok a po operaci nesměli podstoupit žádnou další léčbu.
• Mít výkonnostní stav >= 60 na Karnofského výkonnostním stavu (KPS).
• Základní zobrazení mozku magnetickou rezonancí (MRI) získané ne více než 14 dní před zařazením do studie na stabilní nebo snižující se dávce steroidů ne větší než 4 mg dexamethasonu denně po dobu alespoň 5 dnů.
• Pacienti musí zahájit léčbu do 6 týdnů od definitivní resekce.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500 /mcL.
• Krevní destičky >= 100 000/mcL.
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l.
• Sérový kreatinin OR naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO >= 60 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN.
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN.
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) </=1,5 x ULN.
• Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů (+ 3 pracovní dny) od zahájení léčby.
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů (+ 3 pracovní dny) od zařazení do studie.
• Ženy ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu trvání studie. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce v průběhu studie.

Kritéria vyloučení:

• Absolvoval předchozí intersticiální brachyterapii, implantovanou chemoterapii nebo terapeutika podávaná lokální injekcí nebo konvekcí se zvýšenou aplikací. Předchozí ošetření destičkami Gliadel bude vyloučeno. Předchozí ošetření přístrojem Optune bude vyloučeno.
• V současné době se účastní nebo se účastnil jakékoli jiné nově diagnostikované terapeutické studie před nebo po chemoradiaci.
• Jakýkoli závažný zdravotní stav, který narušuje dodržování studijních postupů.
• Pacienti nesmí během studie dostávat souběžnou chemoterapii, hormonální terapii, imunoterapii nebo radioterapii.
• Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před 1. cyklem, den 1, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo spinocelulární rakovina kůže nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. chronická lymfocytární leukémie Rai stadium 0).
• Má známé leptomeningeální onemocnění, gliomatosis cerebri, extrakraniální onemocnění nebo multifokální onemocnění. Subjekt má multifokální glioblastom (GBM), definovaný jako diskrétní místa onemocnění zvyšujícího kontrast bez souvislé abnormality obnovy inverze zeslabené T2/fluidou (FLAIR), která vyžaduje odlišné radioterapeutické porty. Satelitní léze, které jsou spojeny se souvislou oblastí abnormality T2/FLAIR jako hlavní léze a které jsou zahrnuty ve stejném radioterapeutickém portu jako hlavní léze, jsou povoleny.
• Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí, nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou.
• Kontraindikace pro absolvování MRI.
• Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy.
• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy vaskulitida nebo glomerulonefritida. Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu. Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni) jsou povoleni za předpokladu, že splňují následující podmínky: Pacienti s psoriázou musí mít základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů ; vyrážka musí pokrývat méně než 10 % tělesného povrchu (BSA); onemocnění je dobře kontrolováno na začátku a vyžaduje pouze nízko účinné topické steroidy (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometason dipropionát 0,05 %); žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy).
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, pneumonitida (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitida, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie hrudníku (CT). Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby .
• Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidy B (chronická nebo akutní) nebo infekce hepatitidy C. Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky proti HBc [protilátka proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí. Pacientům budou odebrány vzorky na přítomnost deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru hepatitidy B (HBV) a budou odesláni k virologovi, aby sledoval reaktivaci HBV. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).
• Aktivní tuberkulóza.
• Těžké infekce během 4 týdnů před cyklem 1, den 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie.
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před cyklem 1, den 1.
• Dostala perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1, den 1. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.
• Předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
• Podávání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1 nebo očekáváním, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína. Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, oslabenou vakcínu proti chřipce (např. FluMist) během 4 týdnů před cyklem 1, dne 1 nebo kdykoli během studie a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
• Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před 1. cyklem, den 1, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, lokalizovaná rakovina prostaty léčená chirurgicky s léčebným záměrem nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. chronická lymfocytární leukémie Rai stadium 0, rakovina prostaty s Gleasonem skóre =< 6 a prostatický specifický antigen [PSA] =< 10 mg/ml atd.)
• Předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo činidly zaměřujícími se na dráhu.
• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu [IFN]-a nebo interleukinu [IL]-2) během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před cyklem 1, dnem 1.
• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, den 1. Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost). Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno.
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů.