Atezolizumab en combinación con temozolomida y radioterapia en el tratamiento de pacientes con glioblastoma recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado.
• Capacidad y disposición para cumplir con los requisitos del protocolo de estudio.
• Tener glioma de grado IV (glioblastoma o gliosarcoma) confirmado histológicamente por la Organización Mundial de la Salud. Se requerirá tejido de archivo para la confirmación del diagnóstico. No se requiere la recepción de tejido de archivo para el inicio del tratamiento.
• Los pacientes deben haberse sometido a cirugía y no deben haber tenido ningún otro tratamiento después de la cirugía.
• Tener un estado funcional de >= 60 en el estado funcional de Karnofsky (KPS).
• Una resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral inicial obtenida no más de 14 días antes de la inscripción en el estudio con una dosis estable o decreciente de esteroides no superior a 4 mg al día de dexametasona durante al menos 5 días.
• Los pacientes deben comenzar el tratamiento dentro de las 6 semanas posteriores a la resección definitiva.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 /mcL.
• Plaquetas >= 100.000 /mcL.
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L.
• Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede utilizar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) O >= 60 ml/min para el sujeto con niveles de creatinina > 1,5 x LSN institucional.
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 x LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN.
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) </=1,5 x ULN.
• Todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días (+ 3 días hábiles) del inicio del tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días (+ 3 días hábiles) de la inscripción en el estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante la duración del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el transcurso del estudio.

Criterio de exclusión:

• Ha recibido braquiterapia intersticial previa, quimioterapia implantada o tratamientos administrados mediante inyección local o administración mejorada por convección. Se excluirá el tratamiento previo con obleas de Gliadel. Se excluirá el tratamiento previo con el dispositivo Optune.
• Está participando actualmente o ha participado en cualquier otro ensayo terapéutico recién diagnosticado antes o después de la quimiorradiación.
• Cualquier condición médica grave que interfiera con el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Los pacientes no pueden recibir quimioterapia, terapia hormonal, inmunoterapia o radioterapia concomitantes mientras los pacientes están en el estudio.
• Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores al ciclo 1, día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino, basal o cáncer de piel de células escamosas o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o bajo vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. ej., leucemia linfocítica crónica Rai Etapa 0).
• Tiene enfermedad leptomeníngea conocida, gliomatosis cerebri, enfermedad extracraneal o enfermedad multifocal. El sujeto tiene glioblastoma multifocal (GBM), definido como sitios discretos de enfermedad que realza el contraste sin anomalía contigua de T2/recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) que requiere distintos puertos de radioterapia. Se permiten las lesiones satélite que están asociadas con un área contigua de anormalidad T2/FLAIR como lesión principal y que están incluidas dentro del mismo puerto de radioterapia que la lesión principal.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, a partir de la visita de selección.
• Contraindicación para someterse a resonancias magnéticas.
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune , vasculitis o glomerulonefritis. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones: Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico inicial para descartar manifestaciones oculares. ; la erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA); la enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, flucinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de aclometasona al 0,05 %); sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieran psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia).
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones en el tratamiento. .
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B activa (crónica o aguda) o infección por hepatitis C. Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles. Se tomarán muestras de ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) y se derivará a un virólogo para controlar la reactivación del VHB. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
• Tuberculosis activa.
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Signos o síntomas de infección en las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1.
• Recibió antibióticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.
• Anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio. La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada (p. ej., FluMist) dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, el día 1 o en cualquier momento durante el estudio y durante los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
• Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores al ciclo 1, día 1, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino, basal o cáncer de piel de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o bajo vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. ej., leucemia linfocítica crónica estadio Rai 0, cáncer de próstata con Gleason puntuación =< 6, y antígeno prostático específico [PSA] =< 10 mg/mL, etc.)
• Tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a vías.
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-a o interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes del ciclo 1, día 1.
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1. Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas). Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido.