Atezolizumab w skojarzeniu z temozolomidem i radioterapią w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody (ICF).
• Zdolność i chęć przestrzegania wymagań protokołu badania.
• Mają histologicznie potwierdzonego glejaka IV stopnia Światowej Organizacji Zdrowia (glejaka wielopostaciowego lub glejaka mięsaka). Do potwierdzenia diagnozy wymagana będzie archiwalna tkanka. Odbiór archiwalnych tkanek nie jest wymagany do rozpoczęcia leczenia.
• Pacjenci musieli przejść operację i nie mogli być poddawani żadnemu dalszemu leczeniu po operacji.
• Mieć status wydajności >= 60 w statusie wydajności Karnofsky'ego (KPS).
• Wyjściowe obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu wykonane nie wcześniej niż 14 dni przed włączeniem do badania przy stabilnej lub zmniejszającej się dawce steroidów nie większej niż 4 mg deksametazonu na dobę przez co najmniej 5 dni.
• Pacjenci muszą rozpocząć leczenie w ciągu 6 tygodni od ostatecznej resekcji.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500 /ml.
• Płytki >= 100 000 /ml.
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l.
• Stężenie kreatyniny w surowicy LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] może być również stosowany zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) =< 1,5 x górna granica normy (ULN) LUB >= 60 ml/min dla pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce.
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x ULN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) = < 2,5 x GGN.
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) czas częściowej tromboplastyny ​​aktywowanej (aPTT) </=1,5 x GGN.
• Wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni (+ 3 dni robocze) od rozpoczęcia leczenia.
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni (+ 3 dni robocze) od włączenia do badania.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod antykoncepcji lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej na czas trwania badania. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie badania.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał wcześniej brachyterapię śródmiąższową, wszczepioną chemioterapię lub środki terapeutyczne dostarczane przez miejscowe wstrzyknięcie lub podawanie wzmocnione konwekcją. Wcześniejsze leczenie płytkami Gliadel zostanie wykluczone. Wcześniejsze leczenie urządzeniem Optune zostanie wykluczone.
• Obecnie uczestniczy lub uczestniczył w jakimkolwiek innym nowo zdiagnozowanym badaniu terapeutycznym przed lub po chemioradioterapii.
• Każda poważna choroba, która przeszkadza w przestrzeganiu procedur badania.
• Pacjenci nie mogą otrzymywać jednoczesnej chemioterapii, terapii hormonalnej, immunoterapii ani radioterapii, gdy pacjenci są w trakcie badania.
• Nowotwory inne niż choroba badana w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy skóry lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawani aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. przewlekła białaczka limfocytowa Rai, stopień 0).
• Ma rozpoznaną chorobę opon mózgowo-rdzeniowych, glejaka mózgu, chorobę pozaczaszkową lub chorobę wieloogniskową. Pacjent ma wieloogniskowego glejaka wielopostaciowego (GBM), zdefiniowanego jako odrębne miejsca choroby wzmacniającej kontrast bez ciągłej nieprawidłowości T2/płynnej rekonwalescencji (FLAIR), które wymagają odrębnych portów radioterapii. Dozwolone są zmiany satelitarne, które są związane z przylegającym obszarem nieprawidłowości T2/FLAIR jako główna zmiana(y) i które są objęte tym samym portem radioterapii co główna(e) zmiana(e).
• Ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej.
• Przeciwwskazania do poddania się rezonansowi magnetycznemu.
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
• Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy , zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować. Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym bielactwa nabytego tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki: Pacjenci z łuszczycą muszą przejść podstawowe badanie okulistyczne w celu wykluczenia objawów ocznych ; wysypka musi zajmować mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA); choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, flucynolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian aklometazonu 0,05%); brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagający psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów).
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym polekowego), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia .
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub czynne zapalenie wątroby typu B (przewlekłe lub ostre) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C. Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się. Od pacjentów zostaną pobrane próbki na obecność kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i zostaną skierowani do wirusologa w celu monitorowania reaktywacji HBV. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.
• Aktywna gruźlica.
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
• Oznaki lub objawy infekcji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1.
• Otrzymał antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1. Kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc).
• Przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania. Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) w ciągu 4 tygodni przed 1.
• Nowotwory złośliwe inne niż choroba badana w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy skóry, zlokalizowany rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawani aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. wynik =< 6 i antygen swoisty dla prostaty [PSA] =< 10 mg/ml itd.)
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak.
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-a lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 6 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed cyklem 1, dzień 1.
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności). Dopuszcza się stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego.