Atezolizumabe em combinação com temozolomida e radioterapia no tratamento de pacientes com glioblastoma diagnosticado recentemente

Critério de inclusão:

• Termo de consentimento informado (TCLE) assinado.
• Capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo do estudo.
• Ter glioma de grau IV da Organização Mundial da Saúde confirmado histologicamente (glioblastoma ou gliossarcoma). Tecido de arquivo será necessário para confirmação do diagnóstico. O recebimento do tecido de arquivo não é necessário para o início do tratamento.
• Os pacientes devem ter sido submetidos a cirurgia e não devem ter recebido nenhum tratamento adicional após a cirurgia.
• Tenha um status de desempenho >= 60 no status de desempenho de Karnofsky (KPS).
• Uma imagem de ressonância magnética cerebral (MRI) basal obtida não mais do que 14 dias antes da inscrição no estudo com uma dose estável ou gradual de esteróides não superior a 4 mg por dia de dexametasona por pelo menos 5 dias.
• Os pacientes devem iniciar o tratamento dentro de 6 semanas após a ressecção definitiva.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 /mcL.
• Plaquetas >= 100.000 /mcL.
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L.
• Creatinina sérica OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU >= 60 mL/min para o indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional.
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN.
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN.
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ativado tempo de tromboplastina parcial (aPTT) </=1,5 x LSN.
• Todos os exames laboratoriais devem ser realizados em até 14 dias (+ 3 dias úteis) após o início do tratamento.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias (+ 3 dias úteis) da inscrição no estudo.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
• Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo.

Critério de exclusão:

• Recebeu braquiterapia intersticial anterior, quimioterapia implantada ou terapia administrada por injeção local ou administração aprimorada por convecção. O tratamento prévio com pastilhas Gliadel será excluído. O tratamento anterior com o dispositivo Optune será excluído.
• Está atualmente participando ou participou de qualquer outro ensaio terapêutico recém-diagnosticado antes ou depois da quimiorradiação.
• Qualquer condição médica séria que interfira na adesão aos procedimentos do estudo.
• Os pacientes não podem receber quimioterapia concomitante, terapia hormonal, imunoterapia ou radioterapia enquanto estiverem em estudo.
• Malignidades diferentes da doença em estudo nos 5 anos anteriores ao ciclo 1, dia 1, com exceção daquelas com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou câncer de pele de células escamosas ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou sob vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crônica Rai Estágio 0).
• Tem doença leptomeníngea conhecida, gliomatose cerebral, doença extracraniana ou doença multifocal. O sujeito tem glioblastoma multifocal (GBM), definido como locais discretos de doença que aumenta o contraste sem anormalidade contígua de T2/recuperação de inversão atenuada por fluido (FLAIR) que requer portas de radioterapia distintas. São permitidas lesões satélites associadas a uma área contígua de anormalidade T2/FLAIR como a(s) lesão(ões) principal(ais) e que estão englobadas na mesma porta de radioterapia que a(s) lesão(ões) principal(is).
• Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem.
• Contra-indicação para realização de exames de ressonância magnética.
• Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.
• Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide , vasculite ou glomerulonefrite. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições: Pacientes com psoríase devem fazer um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares ; a erupção cutânea deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA); a doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, flucinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de aclometasona 0,05%); sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteroides orais).
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento .
• História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ativa (crônica ou aguda) ou infecção por hepatite C. Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis. Os pacientes serão amostrados para o ácido desoxirribonucléico (DNA) do vírus da hepatite B (HBV) e serão encaminhados a um virologista para monitorar a reativação do HBV. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucleico (RNA) do HCV.
• Tuberculose ativa.
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
• Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1.
• Recebeu antibióticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.
• Antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo.
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo. A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist) dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo e por 5 meses após a última dose de atezolizumabe.
• Malignidades diferentes da doença em estudo nos 5 anos anteriores ao ciclo 1, dia 1, com exceção daquelas com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou câncer de pele de células escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou sob vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crônica Rai estágio 0, câncer de próstata com Gleason pontuação =< 6, e antígeno específico da próstata [PSA] =< 10 mg/mL, etc.)
• Tratamento prévio com anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de via.
• Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon [IFN]-a ou interleucina [IL]-2) dentro de 6 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento (o que for mais curto) antes do ciclo 1, dia 1.
• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1. Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos. O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido.
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
• Pacientes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio.