Atezolizumab in Kombination mit Temozolomid und Strahlentherapie bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einwilligungserklärung (ICF).
• Fähigkeit und Bereitschaft, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten.
• Haben Sie ein histologisch bestätigtes Gliom der Weltgesundheitsorganisation Grad IV (Glioblastom oder Gliosarkom). Zur Bestätigung der Diagnose wird Archivgewebe benötigt. Der Erhalt von Archivgewebe ist für den Behandlungsbeginn nicht erforderlich.
• Die Patienten müssen sich einer Operation unterzogen haben und dürfen nach der Operation keine weitere Behandlung erhalten haben.
• Einen Leistungsstatus von >= 60 auf dem Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) haben.
• Eine Grundlinien-Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns, die nicht mehr als 14 Tage vor Studieneinschluss mit einer stabilen oder ausschleichenden Steroiddosis von nicht mehr als 4 mg Dexamethason pro Tag für mindestens 5 Tage erhalten wurde.
• Die Patienten müssen innerhalb von 6 Wochen nach der endgültigen Resektion mit der Behandlung beginnen.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 /μl.
• Blutplättchen >= 100.000 /μl.
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l.
• Serumkreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER >= 60 ml/min für den Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN.
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN.
• International normalisierte Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) </=1,5 x ULN.
• Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen (+ 3 Arbeitstagen) nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 14 Tagen (+ 3 Arbeitstagen) nach Studieneinschluss einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für die Dauer der Studie auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Männliche Probanden sollten zustimmen, im Verlauf der Studie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Hat zuvor eine interstitielle Brachytherapie, eine implantierte Chemotherapie oder Therapeutika erhalten, die durch lokale Injektion oder konvektionsverstärkte Abgabe verabreicht wurden. Eine Vorbehandlung mit Gliadel-Wafern ist ausgeschlossen. Eine vorherige Behandlung mit dem Optune-Gerät ist ausgeschlossen.
• Ist derzeit an einer anderen neu diagnostizierten therapeutischen Studie vor oder nach Chemotherapie beteiligt oder hat daran teilgenommen.
• Jede schwerwiegende Erkrankung, die die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigt.
• Patienten dürfen während der Studie keine begleitende Chemotherapie, Hormontherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie erhalten.
• Andere Malignome als die zu untersuchende Krankheit innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko und mit erwartetem Heilungsergebnis (wie angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithel-Hautkrebs oder duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder sich einer aktiven Überwachung gemäß dem Behandlungsstandard unterziehen (z. B. chronische lymphatische Leukämie Rai Stadium 0).
• Hat eine bekannte leptomeningeale Erkrankung, Gliomatosis cerebri, extrakranielle Erkrankung oder multifokale Erkrankung. Das Subjekt hat ein multifokales Glioblastom (GBM), definiert als diskrete Stellen einer kontrastverstärkenden Erkrankung ohne zusammenhängende T2/Fluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR) Anomalie, die unterschiedliche Strahlentherapie-Ports erfordern. Satellitenläsionen, die mit einem zusammenhängenden Bereich der T2/FLAIR-Anomalie als Hauptläsion(en) verbunden sind und die innerhalb desselben Strahlentherapieports wie die Hauptläsion(en) liegen, sind zulässig.
• Hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch, Kinder zu empfangen oder zu zeugen.
• Kontraindikation für MRTs.
• Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, autoimmune Schilddrüsenerkrankung , Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen. Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen: Patienten mit Psoriasis müssen sich einer ophthalmologischen Ausgangsuntersuchung unterziehen, um okulare Manifestationen auszuschließen ; Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken; die Krankheit ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Flucinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Aclometasondipropionat 0,05 %); keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine Notwendigkeit von Psoralen plus UV-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide).
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können .
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Hepatitis B (chronisch oder akut) oder einer Hepatitis C-Infektion. Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt. Von den Patienten werden Proben auf Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA) entnommen und an einen Virologen überwiesen, um die HBV-Reaktivierung zu überwachen. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
• Aktive Tuberkulose.
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1.
• Erhaltene orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet.
• Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden. Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis erhalten.
• Andere Malignome als die zu untersuchende Krankheit innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko und mit erwartetem Heilungsergebnis (wie angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithel-Hautkrebs, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, oder Duktalkarzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder unter aktiver Überwachung gemäß Standardbehandlung (z. B. chronische lymphatische Leukämie Rai Stadium 0, Prostatakrebs mit Gleason). Score =< 6 und Prostata-spezifisches Antigen [PSA] =< 10 mg/ml usw.)
• Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-a oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1, Tag 1.
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1. Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt.
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger solider Organtransplantation.