Atezolizumab in combinazione con temozolomide e radioterapia nel trattamento di pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato (ICF) firmato.
• Capacità e disponibilità a rispettare i requisiti del protocollo di studio.
• Avere un glioma di grado IV dell'Organizzazione mondiale della sanità confermato istologicamente (glioblastoma o gliosarcoma). Il tessuto d'archivio sarà richiesto per la conferma della diagnosi. La ricezione del tessuto d'archivio non è richiesta per l'inizio del trattamento.
• I pazienti devono essere stati sottoposti a intervento chirurgico e non devono aver ricevuto ulteriori trattamenti dopo l'intervento.
• Avere un performance status >= 60 sul Karnofsky performance status (KPS).
• Una risonanza magnetica cerebrale (MRI) al basale ottenuta non più di 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio con una dose stabile o ridotta di steroidi non superiore a 4 mg al giorno di desametasone per almeno 5 giorni.
• I pazienti devono iniziare il trattamento entro 6 settimane dalla resezione definitiva.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 /mcL.
• Piastrine >= 100.000 /mcL.
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L.
• Creatinina sierica OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O >= 60 mL/min per il soggetto con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale.
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN.
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN.
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) </=1,5 x ULN.
• Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni (+ 3 giorni lavorativi) dall'inizio del trattamento.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni (+ 3 giorni lavorativi) dall'arruolamento nello studio.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per la durata dello studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il corso dello studio.

Criteri di esclusione:

• - Ha ricevuto in precedenza brachiterapia interstiziale, chemioterapia impiantata o terapie somministrate mediante iniezione locale o erogazione potenziata per convezione. Saranno esclusi trattamenti precedenti con wafer Gliadel. Il trattamento precedente con il dispositivo Optune sarà escluso.
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a qualsiasi altro studio terapeutico di nuova diagnosi prima o dopo la chemioradioterapia.
• Qualsiasi grave condizione medica che interferisca con l'aderenza alle procedure dello studio.
• I pazienti non possono ricevere chemioterapia concomitante, terapia ormonale, immunoterapia o radioterapia mentre i pazienti sono in studio.
• Tumori maligni diversi dalla malattia in studio entro 5 anni prima del ciclo 1, giorno 1, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, basale o carcinoma cutaneo a cellule squamose o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o sottoposto a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad esempio, leucemia linfocitica cronica stadio Rai 0).
• Ha conosciuto malattia leptomeningea, gliomatosi cerebrale, malattia extracranica o malattia multifocale. Il soggetto ha un glioblastoma multifocale (GBM), definito come siti discreti di malattia che migliora il contrasto senza anomalia FLAIR (recupero da inversione attenuata da fluidi/T2 contiguo) che richiede port radioterapici distinti. Sono consentite lesioni satellite associate a un'area contigua di anomalia T2/FLAIR come lesione/i principale/i e che sono racchiuse all'interno della stessa porta radioterapica della/e lesione/i principale/i.
• Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening.
• Controindicazione per sottoporsi a risonanza magnetica.
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide , vasculite o glomerulonefrite. Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni: I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari ; l'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA); la malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad esempio, idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, flucinolone 0,01%, desonide 0,05%, aclometasone dipropionato 0,05%); nessuna esacerbazione acuta della condizione sottostante negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali).
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento .
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B attiva (cronica o acuta) o infezione da epatite C. I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei. I pazienti verranno campionati per l'acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV) e verranno indirizzati a un virologo per monitorare la riattivazione dell'HBV. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.
• Tubercolosi attiva.
• Infezioni gravi entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
• Segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1.
• Ricevuti antibiotici per via orale o EV entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1. Sono ammissibili i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva).
• Previsione della necessità di una procedura chirurgica importante durante il corso dello studio.
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere un vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist) entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab.
• Tumori maligni diversi dalla malattia in studio entro 5 anni prima del ciclo 1, giorno 1, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, basale o carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o sottoposto a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad es., leucemia linfatica cronica stadio Rai 0, carcinoma prostatico con Gleason punteggio =< 6 e antigene prostatico specifico [PSA] =< 10 mg/mL, ecc.)
• Trattamento precedente con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati al pathway.
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferone [IFN]-a o interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima del ciclo 1, giorno 1.
• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1. Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea). È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad es. fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido.