Карбоплатин с атезолизумабом или без него при лечении пациентов с тройным негативным раком молочной железы IV стадии

Критерии включения:

• Пациенты должны предоставить информированное письменное согласие
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Клиническая стадия IV ER, PR, HER2-отрицательная инвазивная карцинома молочной железы, ранее подтвержденная гистологическим анализом и соответствующая следующим критериям:
• Негативность HER2 определяется как любое из следующего по оценке местной лаборатории: Гибридизация in situ (ISH) без амплификации (отношение HER2 к CEP17 < 2,0 или среднее число копий гена HER2 для одного зонда < 4 сигналов/клетку) или IHC 0 или IHC 1+ (если доступно более одного результата теста и не все результаты соответствуют определению критерия включения, все результаты следует обсудить с ведущим протоколом, чтобы установить соответствие пациента критериям)
• Отрицательность ER и PR определяется как = < 5% клеток, экспрессирующих гормональные рецепторы с помощью анализа IHC.
• Готовность пройти биопсию метастатического поражения (у пациентов с достаточно доступными метастатическими поражениями, такими как метастазы грудной клетки, кожи, подкожной клетчатки, лимфатических узлов, костей, периферических легких и печени)
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое может быть точно измерено хотя бы по одному параметру в соответствии с критериями RECIST версии (v) 1.1.
• Нулевой или один предшествующий режим химиотерапии при метастатическом заболевании
• Без предварительного лечения карбоплатином
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) >= 1500/мм^3 (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [Г-КСФ] в течение 2 недель до цикла 1, день 1)
• Количество лимфоцитов >= 500/мкл
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (без переливания в течение 2 недель до цикла 1, день 1)

• Гемоглобин >= 9,0 г/дл

  * Пациенты могут быть перелиты или получать эритропоэтическую терапию, чтобы соответствовать этому критерию.

• Расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин по формуле Калверта
• Билирубин = < 2,5 x верхняя граница нормы, если нет метастазов в печень; общий билирубин в сыворотке должен быть в 3 раза выше верхней границы нормы для пациентов с болезнью Жильбера; общий билирубин = < 5 x верхняя граница нормы при наличии метастазов в печени
• Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT), сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) = < 2,5 x верхний предел нормы, если нет метастазов в печень; SGOT, SGPT = < 5 x верхняя граница нормы, если присутствуют метастазы в печени
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x верхняя граница нормы, если нет метастазов в печени; щелочная фосфатаза = < 5 x верхняя граница нормы при наличии метастазов в печени
• Для пациенток, не находящихся в постменопаузе (женщины) или хирургически стерильных (отсутствие яичников и/или матки или вазэктомии), согласие на воздержание или использование двух адекватных методов контрацепции (например, презервативов, диафрагмы, вазэктомии/вазэктомии партнера, перевязки маточных труб) ), в течение периода лечения и в течение как минимум 30 дней после последней дозы исследуемого препарата; оральные контрацептивы на гормональной основе не допускаются к исследованию; постменопауза определяется как:
• Возраст >= 60 лет
• Возраст < 60 лет и аменорея в течение 12 месяцев при отсутствии химиотерапии, тамоксифена, торемифена или подавления функции яичников; или фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в постменопаузальном диапазоне
• Субъекты должны пройти все базовые скрининговые оценки

Критерий исключения:

• РАК-СПЕЦИФИЧНЫЕ КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ
• Компрессия спинного мозга без окончательного лечения хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией или ранее диагностированная и пролеченная компрессия спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение > 2 недель до рандомизации
• Известное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), за исключением пролеченных бессимптомных метастазов в ЦНС, при условии соблюдения всех следующих критериев: измеримое заболевание за пределами ЦНС, разрешены только супратенториальные метастазы (т. е. отсутствие метастазов в средний мозг, мост, продолговатый мозг или спинной мозг) ), отсутствие признаков прогрессирования или кровоизлияния после завершения терапии, направленной на ЦНС, отсутствие постоянной потребности в дексаметазоне в качестве терапии заболевания ЦНС (противосудорожные препараты в стабильной дозе разрешены), отсутствие стереотаксического облучения в течение 7 дней или облучения всего мозга в течение 14 дней до рандомизации
• Лептоменингиальная болезнь
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью: пациенты, нуждающиеся в наркотических обезболивающих препаратах, при регистрации должны находиться на стабильном режиме; симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие ущемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до рандомизации; больные должны оправиться от последствий радиации; нет обязательного минимального периода восстановления; бессимптомные метастатические поражения, дальнейший рост которых, вероятно, вызовет функциональные нарушения или непреодолимую боль (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до рандомизации.
• Неконтролируемая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или кальция > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > верхней границы нормы [ВГН]) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами; пациенты, получающие деносумаб, должны прекратить использование деносумаба и заменить его бисфосфонатом во время исследования; пациенты, получающие бисфосфонаты по поводу метастазов в скелет, не исключены и могут продолжать лечение
• Злокачественные новообразования, отличные от тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) в течение 5 лет до рандомизации, за исключением тех, которые имеют незначительный риск метастазирования или смерти и лечатся с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки или базального или плоскоклеточный рак кожи)
• Сопутствующая противораковая терапия (химиотерапия, лучевая терапия, хирургия, иммунотерапия, гормональная терапия, биологическая терапия), кроме указанных в протоколе; прием любых других исследуемых препаратов следует прекратить за 2 недели до приема первой дозы исследуемого препарата.
• ОБЩИЕ МЕДИЦИНСКИЕ КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ
• Только женщины: беременность или лактация
• Доказательства серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое, по мнению исследователя, может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая серьезное заболевание печени (например, цирроз, неконтролируемый большой судорожный синдром или синдром верхней полой вены)
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до рандомизации, нестабильные аритмии или нестабильная стенокардия; пациенты с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% будут исключены; пациенты с известной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или ФВ ЛЖ < 50% должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом
• Тяжелая инфекция, требующая системного лечения в течение 4 недель до рандомизации, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до рандомизации или ожидания необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования, кроме диагностики; установка катетера(ов) центрального венозного доступа (например, порта или подобного) не считается серьезной хирургической операцией и поэтому разрешена
• Тяжелые реакции в анамнезе (например, аллергическая, анафилактическая или другая гиперчувствительность) к химерным или гуманизированным антителам или слитым белкам
• Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любой компонент препарата атезолизумаб.
• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит; пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право на участие в этом исследовании; пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, имеют право на участие в этом исследовании.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит), лекарственно-индуцированного пневмонита, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии) или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки; в анамнезе допускается лучевой пневмонит в поле облучения (фиброз)
• Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (обязательный тест перед регистрацией)
• Активный гепатит В (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) или гепатит С
• Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] и положительный тест на антитела к ядерному антигену гепатита B [anti-HBc]) имеют право на участие.
• Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) отрицательна на РНК ВГС.
• Активный туберкулез
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата (цикл 1, день 1 [C1D1]) или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
• Предшествующее лечение агонистами CD137, анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапевтическими антителами или агентами, воздействующими на пути
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны или ИЛ-2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до рандомизации.
• Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1 или предполагаемая потребность в системных иммунодепрессантах во время исследования; в исследование могут быть включены пациенты, получавшие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократно дексаметазон от тошноты); пациенты с аллергической реакцией на внутривенное контрастирование в анамнезе, требующие предварительного лечения стероидами, должны пройти исходную и последующую оценку опухоли с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ); разрешено использование ингаляционных кортикостероидов при хронической обструктивной болезни легких, минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у пациентов с ортостатической гипотензией и низких доз дополнительных кортикостероидов при адренокортикальной недостаточности.
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или ограничить соблюдение требований исследования.