Carboplatin mit oder ohne Atezolizumab bei der Behandlung von Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs im Stadium IV

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine informierte schriftliche Zustimmung geben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Klinisches Stadium IV ER, PR, HER2-negatives invasives Mammakarzinom, das zuvor durch histologische Analyse dokumentiert wurde und die folgenden Kriterien erfüllt:
• HER2-Negativität wird durch lokale Laborbeurteilung als eine der folgenden definiert: In-situ-Hybridisierung (ISH) nicht amplifiziert (Verhältnis von HER2 zu CEP17 < 2,0 oder durchschnittliche HER2-Genkopienzahl einer einzelnen Sonde < 4 Signale/Zelle) oder IHC 0 oder IHC 1+ (wenn mehr als ein Testergebnis verfügbar ist und nicht alle Ergebnisse die Definition des Einschlusskriteriums erfüllen, sollten alle Ergebnisse mit dem Protokollvorsitzenden besprochen werden, um die Eignung des Patienten festzustellen)
• ER- und PR-Negativität sind definiert als =< 5 % der Zellen, die Hormonrezeptoren mittels IHC-Analyse exprimieren
• Bereitschaft zur Biopsie einer metastatischen Läsion (bei Patienten mit einigermaßen zugänglichen metastatischen Läsionen wie Brustwand, Haut, subkutanem Gewebe, Lymphknoten, Knochen, peripherer Lunge und Lebermetastasen)
• Messbare Erkrankung, definiert als mindestens eine Läsion, die gemäß den RECIST-Kriterien Version (v)1.1 in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann
• Keine oder eine vorangegangene Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung
• Keine Vorbehandlung mit Carboplatin
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3 (ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors [G-CSF] innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)
• Lymphozytenzahl >= 500/µL
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)

• Hämoglobin >= 9,0 g/dl

  * Patienten können transfundiert werden oder eine erythropoetische Behandlung erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen

• Berechnete Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min unter Verwendung der Calvert-Formel
• Bilirubin = < 2,5 x Obergrenzen des Normalwerts, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind; Serum-Gesamtbilirubin muss bei Patienten mit Gilbert-Krankheit = < 3 x Obergrenzen des Normalwerts sein; Gesamtbilirubin = < 5 x Obergrenzen des Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT), Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) = < 2,5 x Obergrenzen des Normalwerts, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind; SGOT, SGPT = < 5 x Obergrenzen des Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x Obergrenzen des Normalwerts, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind; alkalische Phosphatase = < 5 x Obergrenzen des Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
• Bei Patientinnen, die nicht postmenopausal (Frauen) oder chirurgisch steril sind (Fehlen von Eierstöcken und/oder Gebärmutter oder Vasektomie), Vereinbarung, abstinent zu bleiben oder zwei geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden (z. B. Kondome, Diaphragma, Vasektomie/Vasektomiepartner, Eileiterunterbindung). ), während der Behandlungsdauer und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments; orale Kontrazeptiva auf Hormonbasis sind in der Studie nicht erlaubt; Postmenopause ist definiert als:
• Alter >= 60 Jahre
• Alter = < 60 Jahre und seit 12 Monaten amenorrhoisch ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarialsuppression; oder follikelstimulierendes Hormon und Östradiol im postmenopausalen Bereich
• Die Probanden müssen alle Baseline-Screening-Bewertungen absolvieren

Ausschlusskriterien:

• KREBSSPEZIFISCHE AUSSCHLUSSKRITERIEN
• Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Erkrankung > 2 Wochen vor der Randomisierung klinisch stabil war
• Bekannte Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), außer bei behandelten asymptomatischen ZNS-Metastasen, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind: messbare Erkrankung außerhalb des ZNS, nur supratentorielle Metastasen zulässig (d. h. keine Metastasen im Mittelhirn, in der Pons, im Medulla oder im Rückenmark). ), keine Anzeichen einer Progression oder Blutung nach Abschluss einer auf das ZNS gerichteten Therapie, kein fortdauernder Bedarf an Dexamethason als Therapie für eine ZNS-Erkrankung (Antikonvulsiva in stabiler Dosis sind erlaubt), keine stereotaktische Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung
• Leptomeningeale Krankheit
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen: Patienten, die narkotische Schmerzmittel benötigen, müssen bei der Registrierung ein stabiles Regime haben; symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die einer palliativen Strahlentherapie zugänglich sind, sollten vor der Randomisierung behandelt werden; Patienten sollten sich von den Auswirkungen der Strahlung erholen; es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit; asymptomatische metastatische Läsionen, deren weiteres Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würde (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Kompression des Rückenmarks verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Randomisierung für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden
• Unkontrollierte Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Kalzium oder Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > Obergrenze des Normalwerts [ULN]) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie erfordert; Patienten, die Denosumab erhalten, müssen während der Studie die Anwendung von Denosumab abbrechen und es stattdessen durch ein Bisphosphonat ersetzen; Patienten, die ein Bisphosphonat wegen Skelettmetastasen erhalten, sind nicht ausgeschlossen und können die Behandlung fortsetzen
• Andere bösartige Erkrankungen als dreifach negativer Brustkrebs (TNBC) innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (wie z Plattenepithelkarzinom der Haut)
• Gleichzeitige Krebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, Hormontherapie, biologische Therapie) mit Ausnahme der im Protokoll angegebenen; alle anderen Prüfmedikamente sollten 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation abgesetzt werden
• ALLGEMEINE MEDIZINISCHE AUSSCHLUSSKRITERIEN
• Nur Frauen: Schwangerschaft oder Stillzeit
• Hinweise auf eine signifikante unkontrollierte Begleiterkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich einer signifikanten Lebererkrankung (wie Zirrhose, unkontrollierte schwere Anfälle oder Vena-cava-superior-Syndrom)
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (NYHA) (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris; Patienten mit einer bekannten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % werden ausgeschlossen; Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder LVEF < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Ansicht des behandelnden Arztes optimiert ist, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen
• Schwere Infektion, die innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung eine systemische Behandlung erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie außer zur Diagnose; Die Platzierung eines oder mehrerer zentralvenöser Zugangskatheter (z. B. Port oder ähnliches) gilt nicht als größerer chirurgischer Eingriff und ist daher zulässig
• Schwere Reaktionen in der Vorgeschichte (z. allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeit) gegen chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis; Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, sind für diese Studie geeignet; Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus mit stabiler Insulinbehandlung sind für diese Studie geeignet
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs; Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV) (Test vor Registrierung erforderlich)
• Aktive Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C
• Patienten mit einer früheren Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder einer abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test und positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [Anti-HBc]-Antikörpertest) sind teilnahmeberechtigt
• Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist
• Aktive Tuberkulose
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments (Zyklus 1, Tag 1 [C1D1]) oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten, therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor der Randomisierung
• Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, oder voraussichtlicher Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie; Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden; Patienten mit einer Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf IV-Kontrastmittel, die eine Steroid-Vorbehandlung erfordern, sollten Ausgangsuntersuchungen und anschließende Tumoruntersuchungen mittels Magnetresonanztomographie (MRT) durchführen lassen; die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierten ergänzenden Kortikosteroiden bei Nebennierenrindeninsuffizienz sind erlaubt
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Patientensicherheit gefährden oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden