Karboplatin atezolizumabbal vagy anélkül a hármas negatív emlőrák IV. stádiumában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek tájékoztatáson alapuló írásbeli beleegyezését kell adniuk
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1
• IV. klinikai stádiumú ER, PR, HER2 negatív invazív emlőkarcinóma, korábban szövettani elemzéssel dokumentált, és amely megfelel a következő kritériumoknak:
• A HER2 negativitás a helyi laboratóriumi értékelés szerint a következők bármelyikeként definiálható: In situ hibridizáció (ISH) nem amplifikált (HER2 és CEP17 aránya < 2,0 vagy egyetlen próba átlagos HER2 gén kópiaszáma < 4 jel/sejt), vagy IHC 0 vagy IHC 1+ (ha egynél több vizsgálati eredmény áll rendelkezésre, és nem minden eredmény felel meg a felvételi kritérium meghatározásának, minden eredményt meg kell beszélni a protokollelnökkel a beteg alkalmasságának megállapítása érdekében)
• Az ER és PR negativitást úgy definiáljuk, mint a hormonális receptorokat expresszáló sejtek < 5%-a IHC analízis alapján
• Hajlandó áttétes lézió biopsziája (olyan betegeknél, akiknél ésszerűen hozzáférhető áttétes léziók, például mellkasfal, bőr, bőr alatti szövet, nyirokcsomók, csontok, perifériás tüdő- és májmetasztázisok szenvednek)
• Mérhető betegség, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető a RECIST kritérium (v)1.1-es verziójával
• Nulla vagy egy korábbi kemoterápiás kezelés metasztatikus betegség esetén
• Nincs előzetes karboplatin kezelés
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm^3 (granulocita telep-stimuláló faktor [G-CSF] támogatása nélkül az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, 1. nap)
• Limfocitaszám >= 500/uL
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3 (transzfúzió nélkül az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, 1. nap)

• Hemoglobin >= 9,0 g/dl

  * A betegek transzfúziót kaphatnak vagy eritropoetikus kezelésben részesülhetnek, hogy megfeleljenek ennek a kritériumnak

• Számított kreatinin-clearance >= 30 ml/perc a Calvert-képlet segítségével
• Bilirubin = a normálérték felső határának 2,5-szerese, ha májmetasztázis nincs jelen; a szérum összbilirubin értékének a normálérték felső határának 3-szorosának kell lennie Gilbert-kórban szenvedő betegeknél; teljes bilirubin = a normálérték felső határának 5-szöröse, ha májmetasztázisok vannak jelen
• Szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz (SGOT), szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz (SGPT) = < 2,5-szerese a normálérték felső határának, ha nincs májmetasztázis; SGOT, SGPT = a normálérték felső határának 5-szöröse, ha májmetasztázisok vannak jelen
• Alkáli foszfatáz = a normálérték felső határának 2,5-szerese, ha nincs májmetasztázis; alkalikus foszfatáz = a normálérték felső határának 5-szöröse, ha májmetasztázisok vannak jelen
• Azon betegek esetében, akik nem posztmenopauzális (nők) vagy műtétileg sterilek (petefészek és/vagy méh hiánya vagy vazektómia), az absztinencia vagy két megfelelő fogamzásgátlási módszer (például óvszer, rekeszizom, vazektómia/vazectomizált partner, petevezeték lekötése) alkalmazásában állapodjanak meg. ), a kezelési időszak alatt és legalább 30 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően; a hormon alapú orális fogamzásgátlók nem megengedettek a vizsgálat során; A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:
• Életkor >= 60 év
• Életkor = < 60 év és 12 hónapig amenorrhoeás kemoterápia, tamoxifen, toremifen vagy petefészek-szuppresszió hiányában; vagy tüszőstimuláló hormon és ösztradiol a posztmenopauzás tartományban
• Az alanyoknak minden kiindulási szűrővizsgálatot el kell végezniük

Kizárási kritériumok:

• RÁK-SPECIFIKUS KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK
• A műtéttel és/vagy sugárkezeléssel véglegesen nem kezelt gerincvelő-kompresszió, vagy korábban diagnosztizált és kezelt gerincvelő-kompresszió anélkül, hogy a véletlen besorolást megelőzően több mint 2 hétig klinikailag stabil lenne a betegség
• Ismert központi idegrendszeri (CNS) betegség, kivéve a kezelt tünetmentes központi idegrendszeri metasztázisokat, feltéve, hogy a következő kritériumok mindegyike teljesül: mérhető betegség a központi idegrendszeren kívül, csak a szupratentoriális áttétek megengedettek (azaz nincs áttét a középagyban, a hídban, a velőben vagy a gerincvelőben) ), a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése után nincs jele a progressziónak vagy a vérzésnek, a központi idegrendszeri betegségek terápiájaként nem szükséges folyamatosan dexametazon (konvulzív szerek stabil dózisban megengedettek), sztereotaxiás sugárzás 7 napon belül vagy teljes agy sugárzása 14 napon belül a randomizálás előtt
• Leptomeningealis betegség
• Nem kontrollált daganatos fájdalom: a kábítószeres fájdalomcsillapítást igénylő betegeknek a regisztrációkor stabil kezelés alatt kell állniuk; a palliatív sugárkezelésnek megfelelő tünetekkel járó elváltozásokat (pl. csontáttétek vagy idegösszehúzódást okozó metasztázisok) a randomizálás előtt kezelni kell; a betegeket ki kell gyógyulni a sugárzás hatásaiból; nincs előírt minimális helyreállítási időszak; Az olyan tünetmentes metasztatikus elváltozások, amelyek további növekedése valószínűleg funkcionális hiányt vagy kezelhetetlen fájdalmat okozna (pl. epidurális áttét, amely jelenleg nem kapcsolódik gerincvelő-kompresszióhoz), adott esetben loko-regionális terápiát kell alkalmazni a randomizálás előtt
• Nem kontrollált hiperkalcémia (> 1,5 mmol/l ionizált kalcium vagy kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > a normál érték felső határa [ULN]) vagy tüneti hiperkalcémia, amely folyamatos biszfoszfonát kezelést igényel; a denosumabot kapó betegeknek abba kell hagyniuk a denosumab alkalmazását, és helyette biszfoszfonáttal kell helyettesíteniük a vizsgálat ideje alatt; A csontrendszeri áttétek miatt biszfoszfonátot kapó betegek nem zárhatók ki, és folytathatják a kezelést
• A hármas negatív mellráktól (TNBC) kívüli rosszindulatú daganatok a randomizációt megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, és amelyeket várt gyógyító eredménnyel kezeltek (például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák vagy bazális, ill. laphámsejtes bőrrák)
• A protokollban meghatározottaktól eltérő egyidejű rákellenes terápia (kemoterápia, sugárterápia, műtét, immunterápia, hormonterápia, biológiai terápia); minden más vizsgálati gyógyszert le kell állítani 2 héttel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
• ÁLTALÁNOS ORVOSI KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK
• Csak nők: terhesség vagy szoptatás
• Jelentős, kontrollálatlan kísérőbetegség bizonyítéka, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a protokollnak való megfelelést vagy az eredmények értelmezését, beleértve a jelentős májbetegséget (például cirrhosis, nem kontrollált súlyos görcsrohamok vagy superior vena cava szindróma)
• Jelentős szív- és érrendszeri betegségek, mint például a New York Heart Association (NYHA) szívbetegsége (II. vagy magasabb osztályú), miokardiális infarktus a randomizációt megelőző 3 hónapon belül, instabil aritmiák vagy instabil angina; kizárják azokat a betegeket, akiknek ismert bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) < 40%; az ismert koszorúér-betegségben szenvedő, a fenti kritériumoknak nem megfelelő pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknek, vagy az LVEF < 50% -ban szenvedő betegeknek stabil, a kezelőorvos véleménye szerint optimalizált gyógykezelésen kell lenniük, adott esetben kardiológussal egyeztetve.
• Súlyos fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel a randomizálást megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, fertőzés, bakteremia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
• Nagy sebészeti beavatkozás a randomizálást megelőző 4 héten belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során a diagnózistól eltérő nagy műtéti beavatkozásra lesz szükség; a centrális vénás katéter(ek) behelyezése (pl. port vagy hasonló) nem tekinthető jelentős sebészeti beavatkozásnak, ezért megengedett
• Súlyos reakciók anamnézisében (pl. allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenység) kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Ismert túlérzékenység vagy allergia kínai hörcsög petefészek sejtjeiben termelt biogyógyszerekkel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben
• Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjogren szindróma, Guillain-Barre szindróma, sclerosis multiplex vasculitis vagy glomerulonephritis; Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és akik stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont kaptak, jogosultak ebbe a vizsgálatba; kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil inzulinkezelést kaptak, alkalmasak ebbe a vizsgálatra
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis (beleértve a tüdőgyulladást), gyógyszer okozta tüdőgyulladás, szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás) vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során; a sugárzási területen előforduló tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisében megengedett
• Pozitív teszt a humán immundeficiencia vírusra (HIV) (regisztráció előtt tesztelni kell)
• Aktív hepatitis B (a definíció szerint pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt a szűréskor) vagy hepatitis C
• Azok a betegek, akik korábban hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedtek, vagy megszűnt a HBV fertőzés (a definíció szerint negatív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt és pozitív hepatitis B core antigén [anti-HBc] antitest teszt) jogosultak.
• A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS-re
• Aktív tuberkulózis
• Élő, legyengített vakcina beérkezése a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 4 héten belül (1. ciklus, 1. nap [C1D1]), vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során
• Előzetes kezelés CD137 agonistákkal, anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiás antitesttel vagy útvonal-célzó szerekkel
• Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferonokat vagy az IL-2-t) a gyógyszer 4 héten vagy öt felezési idején belül (amelyik rövidebb) a randomizálás előtt
• Kezelés szisztémás kortikoszteroidokkal vagy más szisztémás immunszuppresszáns gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, dexametazont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és daganatellenes nekrózis faktort [TNF]) a ciklust megelőző 2 héten belül, vagy 1, 1. nap szisztémás immunszuppresszív gyógyszerek várható igénye a vizsgálat során; olyan betegeket vonhatnak be a vizsgálatba, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert kaptak (pl. egyszeri adag dexametazont hányingerre); azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében allergiás reakciók fordultak elő intravénás kontrasztanyagra, és szteroidos előkezelésre van szükség, a kiindulási és az azt követő tumorvizsgálatot mágneses rezonancia képalkotással (MRI) kell elvégezni; krónikus obstruktív tüdőbetegség esetén inhalációs kortikoszteroidok, ortosztatikus hipotenzióban szenvedő betegeknél mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon), mellékvesekéreg-elégtelenség esetén kis dózisú kiegészítő kortikoszteroidok alkalmazása megengedett
• Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek veszélyeztetik a betegek biztonságát vagy korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést