Carboplatino con o sin atezolizumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadio IV

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben dar su consentimiento informado por escrito.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Carcinoma mamario invasivo en estadio clínico IV ER, PR, HER2 negativo, previamente documentado mediante análisis histológico y que cumpla con los siguientes criterios:
• La negatividad de HER2 se define como cualquiera de los siguientes según la evaluación del laboratorio local: hibridación in situ (ISH) no amplificada (proporción de HER2 a CEP17 < 2,0 o promedio de sonda única del número de copias del gen HER2 < 4 señales/célula), o IHC 0 o IHC 1+ (si hay más de un resultado de prueba disponible y no todos los resultados cumplen con la definición del criterio de inclusión, todos los resultados deben discutirse con el presidente del protocolo para establecer la elegibilidad del paciente)
• La negatividad de ER y PR se define como =< 5 % de células que expresan receptores hormonales mediante análisis IHC
• Dispuesto a someterse a una biopsia de una lesión metastásica (en pacientes con lesiones metastásicas razonablemente accesibles, como metástasis en la pared torácica, la piel, el tejido subcutáneo, los ganglios linfáticos, los huesos, los pulmones periféricos y el hígado)
• Enfermedad medible, definida como al menos una lesión que puede medirse con precisión en al menos una dimensión según los criterios RECIST versión (v) 1.1
• Cero o uno de los regímenes de quimioterapia previos para la enfermedad metastásica
• Sin tratamiento previo con carboplatino
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF] en las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1)
• Recuento de linfocitos >= 500/uL
• Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (sin transfusión en las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1)

• Hemoglobina >= 9,0 g/dL

  * Los pacientes pueden recibir transfusiones o recibir tratamiento eritropoyético para cumplir con este criterio

• Depuración de creatinina calculada >= 30 ml/min utilizando la fórmula de Calvert
• Bilirrubina = < 2,5 x límites superiores de lo normal si no hay metástasis hepáticas presentes; la bilirrubina sérica total debe ser =< 3 veces los límites superiores de lo normal para pacientes con enfermedad de Gilbert; bilirrubina total = < 5 x límites superiores de lo normal si hay metástasis hepáticas
• transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT), transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) = < 2,5 x límites superiores de lo normal si no hay metástasis hepáticas presentes; SGOT, SGPT = < 5 x límites superiores de lo normal si hay metástasis hepáticas
• Fosfatasa alcalina = < 2,5 x límites superiores de lo normal si no hay metástasis hepáticas; fosfatasa alcalina = < 5 x límites superiores de lo normal si hay metástasis hepáticas
• Para pacientes que no son posmenopáusicas (mujeres) o estériles quirúrgicamente (ausencia de ovarios y/o útero o vasectomía), acuerdo de permanecer abstinente o usar dos métodos anticonceptivos adecuados (p. ej., condones, diafragma, vasectomía/pareja vasectomizada, ligadura de trompas ), durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio; los anticonceptivos orales a base de hormonas no están permitidos en el estudio; posmenopáusica se define como:
• Edad >= 60 años
• Edad = < 60 años y amenorreica durante 12 meses en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica; o hormona estimulante del folículo y estradiol en el rango posmenopáusico
• Los sujetos deben completar todas las evaluaciones de detección de referencia

Criterio de exclusión:

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ESPECÍFICOS DEL CÁNCER
• Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación, o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad ha estado clínicamente estable durante > 2 semanas antes de la aleatorización
• Enfermedad conocida del sistema nervioso central (SNC), excepto metástasis del SNC asintomáticas tratadas, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes: enfermedad medible fuera del SNC, solo se permiten metástasis supratentoriales (es decir, sin metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o la médula espinal) ), sin evidencia de progresión o hemorragia después de completar la terapia dirigida al SNC, sin requerimiento continuo de dexametasona como terapia para la enfermedad del SNC (se permiten anticonvulsivos en una dosis estable), sin radiación estereotáctica dentro de los 7 días o radiación a todo el cerebro dentro de los 14 días antes de la aleatorización
• Enfermedad leptomeníngea
• Dolor relacionado con el tumor no controlado: los pacientes que requieren analgésicos narcóticos deben tener un régimen estable en el momento del registro; las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la aleatorización; los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación; no se requiere un período mínimo de recuperación; Las lesiones metastásicas asintomáticas cuyo mayor crecimiento probablemente causaría déficits funcionales o dolor intratable (por ejemplo, metástasis epidural que actualmente no está asociada con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la aleatorización.
• Hipercalcemia no controlada (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > límite superior de lo normal [LSN]) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuo de la terapia con bisfosfonatos; los pacientes que reciben denosumab deben suspender el uso de denosumab y reemplazarlo con un bisfosfonato en su lugar durante el estudio; los pacientes que reciben un bisfosfonato para metástasis esqueléticas no están excluidos y pueden continuar el tratamiento
• Neoplasias malignas distintas del cáncer de mama triple negativo (TNBC) dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y tratados con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinoma basal o cáncer de piel de células escamosas)
• Terapia anticancerígena concurrente (quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia hormonal, terapia biológica) distinta a las especificadas en el protocolo; Cualquier otro fármaco en investigación debe suspenderse 2 semanas antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• CRITERIOS GENERALES DE EXCLUSIÓN MÉDICA
• Solo mujeres: embarazo o lactancia
• Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que, en opinión del investigador, podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluida la enfermedad hepática significativa (como cirrosis, trastorno convulsivo mayor no controlado o síndrome de vena cava superior)
• Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) (clase II o superior), infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización, arritmias inestables o angina inestable; se excluirán los pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 40 %; Los pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumplan con los criterios anteriores o FEVI < 50 % deben estar en un régimen médico estable optimizado según la opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.
• Infección grave que requiere tratamiento sistémico dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, incluida, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio que no sea para el diagnóstico; la colocación de catéter(es) de acceso venoso central (p. ej., puerto o similar) no se considera un procedimiento quirúrgico mayor y, por lo tanto, está permitido
• Antecedentes de reacciones graves (p. alérgica, anafiláctica u otra hipersensibilidad) a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de atezolizumab
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis; los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para este estudio; los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen estable de insulina son elegibles para este estudio
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección; se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (prueba requerida antes del registro)
• Hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en la prueba de detección) o hepatitis C
• Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como tener una prueba negativa del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles
• Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC
• Tuberculosis activa
• Recibir una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio (ciclo 1, día 1 [C1D1]) o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio
• Tratamiento previo con agonistas de CD137, anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a vías
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o IL-2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes de la aleatorización
• Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, o requerimiento anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo; los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse en el estudio; los pacientes con antecedentes de reacción alérgica al medio de contraste intravenoso que requieran pretratamiento con esteroides deben someterse a evaluaciones basales y posteriores del tumor mediante resonancia magnética nuclear (RMN); Se permite el uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática y corticosteroides suplementarios en dosis bajas para la insuficiencia adrenocortical.
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que comprometerían la seguridad del paciente o limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio