Karboplatin med eller utan atezolizumab vid behandling av patienter med trippelnegativ bröstcancer i steg IV

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ge informerat skriftligt samtycke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
• Kliniskt stadium IV ER, PR, HER2 negativt invasivt bröstkarcinom, tidigare dokumenterat genom histologisk analys och som uppfyller följande kriterier:
• HER2-negativitet definieras som något av följande genom lokal laboratoriebedömning: In-situ hybridisering (ISH) icke-amplifierad (förhållande mellan HER2 och CEP17 < 2,0 eller genomsnittligt antal av ensonds HER2-genkopia < 4 signaler/cell), eller IHC 0 eller IHC 1+ (om mer än ett testresultat är tillgängligt och inte alla resultat uppfyller definitionen av inklusionskriteriet, bör alla resultat diskuteras med protokollordföranden för att fastställa patientens lämplighet)
• ER- och PR-negativitet definieras som =< 5 % av celler som uttrycker hormonella receptorer via IHC-analys
• Villig att genomgå biopsi av en metastaserande lesion (hos patienter med rimligt tillgängliga metastaserande lesioner såsom bröstvägg, hud, subkutan vävnad, lymfkörtlar, ben, perifera lung- och levermetastaser)
• Mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension enligt RECIST-kriterierna version (v)1.1
• Noll eller en tidigare kemoterapikurer för metastaserande sjukdom
• Ingen tidigare behandling med karboplatin
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/mm^3 (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF] inom 2 veckor före cykel 1, dag 1)
• Antal lymfocyter >= 500/ul
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3 (utan transfusion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1)

• Hemoglobin >= 9,0 g/dL

  * Patienter kan få transfusion eller få erytropoetisk behandling för att uppfylla detta kriterium

• Beräknat kreatininclearance >= 30 ml/min med Calvert-formeln
• Bilirubin =< 2,5 x övre normala gränser om inga levermetastaser finns; totalt serumbilirubin måste vara =< 3 x de övre normalgränserna för patienter med Gilberts sjukdom; total bilirubin =< 5 x övre normalgränsen om levermetastaser förekommer
• Serum glutaminsyra oxaloättiksyra transaminas (SGOT), serum glutamin pyrodruvtransaminas (SGPT) =< 2,5 x övre normalgräns om inga levermetastaser närvarande; SGOT, SGPT =< 5 x övre normalgränsen om levermetastaser förekommer
• Alkaliskt fosfatas =< 2,5 x övre normala gränser om inga levermetastaser förekommer; alkaliskt fosfatas =< 5 x övre normala gränser om levermetastaser förekommer
• För patienter som inte är postmenopausala (kvinnor) eller kirurgiskt sterila (avsaknad av äggstockar och/eller livmoder eller vasektomi), samtycker till att förbli abstinenta eller att använda två adekvata preventivmetoder (t.ex. kondomer, diafragma, vasektomi/vasektomierad partner, tubal ligering ), under behandlingsperioden och i minst 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen; hormonbaserade orala preventivmedel är inte tillåtna vid studier; postmenopausal definieras som:
• Ålder >= 60 år
• Ålder =< 60 år och amenorroisk i 12 månader i frånvaro av kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller äggstockssuppression; eller follikelstimulerande hormon och östradiol i det postmenopausala området
• Försökspersonerna måste slutföra alla bedömningar av baslinjescreening

Exklusions kriterier:

• CANCERSPECIFIKA EXKLUSIONSKRITERIER
• Ryggmärgskompression som inte är definitivt behandlad med kirurgi och/eller strålning, eller tidigare diagnostiserad och behandlad ryggmärgskompression utan bevis för att sjukdomen har varit kliniskt stabil i > 2 veckor före randomisering
• Känd sjukdom i centrala nervsystemet (CNS), förutom behandlade asymtomatiska CNS-metastaser, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda: mätbar sjukdom utanför CNS, endast supratentoriella metastaser tillåtna (d.v.s. inga metastaser till mellanhjärnan, pons, medulla eller ryggmärg) ), inga tecken på progression eller blödning efter avslutad CNS-inriktad terapi, inget pågående behov av dexametason som terapi för CNS-sjukdom (antikonvulsiva medel i en stabil dos är tillåtna), ingen stereotaktisk strålning inom 7 dagar eller helhjärnsstrålning inom 14 dagar före randomisering
• Leptomeningeal sjukdom
• Okontrollerad tumörrelaterad smärta: patienter som behöver narkotiska smärtstillande läkemedel måste ha en stabil behandlingsregime vid registreringen; symtomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före randomisering; patienter bör återhämta sig från effekterna av strålning; det finns ingen nödvändig minimiåterhämtningstid; asymtomatiska metastaserande lesioner vars ytterligare tillväxt sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om lämpligt före randomisering
• Okontrollerad hyperkalcemi (> 1,5 mmol/L joniserat kalcium eller kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > övre normalgräns [ULN]) eller symptomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonatbehandling; patienter som får denosumab måste avbryta användningen av denosumab och ersätta den med ett bisfosfonat istället under studien; patienter som får ett bisfosfonat för skelettmetastaser är inte uteslutna och kan fortsätta behandlingen
• Andra maligniteter än trippelnegativ bröstcancer (TNBC) inom 5 år före randomisering, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och som behandlats med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen eller basal- eller skivepitelcancer)
• Samtidig anti-cancerterapi (kemoterapi, strålbehandling, kirurgi, immunterapi, hormonbehandling, biologisk terapi) annan än de som anges i protokollet; alla andra prövningsläkemedel ska avbrytas 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet
• ALLMÄNNA MEDICINSKA EXKLUSIONSKRITERIER
• Endast kvinnor: graviditet eller amning
• Bevis på betydande okontrollerad samtidig sjukdom som enligt utredaren kan påverka överensstämmelse med protokollet eller tolkningen av resultat, inklusive signifikant leversjukdom (såsom skrumplever, okontrollerad allvarlig anfallsstörning eller superior vena cava syndrom)
• Signifikant kardiovaskulär sjukdom, såsom New York Heart Association (NYHA) hjärtsjukdom (klass II eller högre), hjärtinfarkt inom 3 månader före randomisering, instabila arytmier eller instabil angina; patienter med en känd vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % kommer att exkluderas; patienter med känd kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier eller LVEF < 50 % måste ha en stabil medicinsk regim som är optimerad enligt den behandlande läkarens åsikt, i samråd med en kardiolog om så är lämpligt
• Allvarlig infektion som kräver systemisk behandling inom 4 veckor före randomisering, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor före randomisering eller förutseende av behovet av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång annat än för diagnos; placering av centrala venkateter(ar) (t.ex. port eller liknande) anses inte vara ett större kirurgiskt ingrepp och är därför tillåtet
• Historik med allvarliga reaktioner (t. allergisk, anafylaktisk eller annan överkänslighet) mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd överkänslighet eller allergi mot bioläkemedel som produceras i kinesisk hamsters äggstocksceller eller någon komponent i atezolizumabformuleringen
• Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatos, Sjögrens syndrom, multipelsyndrom, Sjögrens syndrom, Barre, Sjögrens syndrom vaskulit eller glomerulonefrit; patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon är berättigade till denna studie; patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim är berättigade till denna studie
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
• Historik av idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit), läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande pneumoni) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet; historia av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten
• Positivt test för humant immunbristvirus (HIV) (testning krävs före registrering)
• Aktiv hepatit B (definierad som att ha ett positivt hepatit B ytantigen [HBsAg] test vid screening) eller hepatit C
• Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och en positiv antikropp mot hepatit B-kärnantigen [anti-HBc]-antikroppstest) är berättigade
• Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är berättigade endast om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA
• Aktiv tuberkulos
• Mottagande av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före start av studieläkemedlet (cykel 1, dag 1 [C1D1]) eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien
• Tidigare behandling med CD137-agonister, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller vägmålinriktade medel
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller IL-2) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) före randomisering
• Behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [TNF]) inom 2 veckor före cykeln dag 1, eller 1 förväntat behov av systemiska immunsuppressiva läkemedel under försöket; patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas i studien; patienter med en anamnes på allergisk reaktion mot IV-kontrast som kräver förbehandling av steroider bör ha baseline och efterföljande tumörbedömningar utförda med magnetisk resonanstomografi (MRT); användning av inhalerade kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom, mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni och lågdos kompletterande kortikosteroider för binjurebarksvikt är tillåten
• Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle äventyra patientsäkerheten eller begränsa efterlevnaden av studiekraven