Carboplatino con o senza atezolizumab nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo in stadio IV

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono fornire un consenso scritto informato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Carcinoma mammario invasivo in stadio clinico IV ER, PR, HER2 negativo, precedentemente documentato da analisi istologica e che soddisfa i seguenti criteri:
• La negatività HER2 è definita come uno qualsiasi dei seguenti dalla valutazione del laboratorio locale: ibridazione in situ (ISH) non amplificata (rapporto tra HER2 e CEP17 < 2,0 o numero medio di copie del gene HER2 a singola sonda < 4 segnali/cellula), o IHC 0 o IHC 1+ (se è disponibile più di un risultato del test e non tutti i risultati soddisfano la definizione del criterio di inclusione, tutti i risultati devono essere discussi con il presidente del protocollo per stabilire l'idoneità del paziente)
• La negatività di ER e PR è definita come =< 5% di cellule che esprimono recettori ormonali tramite analisi IHC
• Disponibilità a sottoporsi a biopsia di una lesione metastatica (in pazienti con lesioni metastatiche ragionevolmente accessibili come parete toracica, pelle, tessuto sottocutaneo, linfonodi, ossa, polmone periferico e metastasi epatiche)
• Malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione secondo i criteri RECIST versione (v)1.1
• Zero o uno precedente regime chemioterapico per la malattia metastatica
• Nessun precedente trattamento con carboplatino
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF] entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1)
• Conta dei linfociti >= 500/uL
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (senza trasfusione entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1)

• Emoglobina >= 9,0 g/dL

  * I pazienti possono essere trasfusi o ricevere un trattamento eritropoietico per soddisfare questo criterio

• Clearance della creatinina calcolata >= 30 mL/min utilizzando la formula di Calvert
• Bilirubina = < 2,5 x limiti superiori della norma se non sono presenti metastasi epatiche; la bilirubina totale sierica deve essere = < 3 x limiti superiori della norma per i pazienti con malattia di Gilbert; bilirubina totale = < 5 x limiti superiori della norma se sono presenti metastasi epatiche
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT), transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) = < 2,5 x limiti superiori della norma se non sono presenti metastasi epatiche; SGOT, SGPT = < 5 x limiti superiori della norma se sono presenti metastasi epatiche
• Fosfatasi alcalina = < 2,5 x limiti superiori della norma se non sono presenti metastasi epatiche; fosfatasi alcalina = < 5 x limiti superiori della norma se sono presenti metastasi epatiche
• Per le pazienti che non sono in postmenopausa (donne) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero o vasectomia), accordo a rimanere astinenti o a utilizzare due metodi contraccettivi adeguati (ad es. preservativi, diaframma, vasectomia/partner vasectomizzato, legatura delle tube ), durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio; i contraccettivi orali a base di ormoni non sono ammessi nello studio; la postmenopausa è definita come:
• Età >= 60 anni
• Età = < 60 anni e amenorrea da 12 mesi in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica; o ormone follicolo-stimolante ed estradiolo nella gamma postmenopausale
• I soggetti devono completare tutte le valutazioni di screening di base

Criteri di esclusione:

• CRITERI DI ESCLUSIONE SPECIFICI PER IL CANCRO
• Compressione del midollo spinale non definitivamente trattata con intervento chirurgico e/o radioterapia, o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per > 2 settimane prima della randomizzazione
• Malattia nota del sistema nervoso centrale (SNC), ad eccezione delle metastasi asintomatiche trattate del SNC, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri: malattia misurabile al di fuori del SNC, sono consentite solo metastasi sopratentoriali (cioè nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale) ), nessuna evidenza di progressione o emorragia dopo il completamento della terapia diretta al SNC, nessuna necessità continua di desametasone come terapia per la malattia del SNC (sono consentiti anticonvulsivanti a una dose stabile), nessuna radiazione stereotassica entro 7 giorni o radiazione dell'intero cervello entro 14 giorni prima della randomizzazione
• Malattia leptomeningea
• Dolore incontrollato correlato al tumore: i pazienti che richiedono farmaci antidolorifici narcotici devono essere in regime stabile al momento della registrazione; le lesioni sintomatiche (ad es. metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima della randomizzazione; i pazienti dovrebbero essere recuperati dagli effetti delle radiazioni; non è richiesto un periodo minimo di recupero; lesioni metastatiche asintomatiche la cui ulteriore crescita potrebbe probabilmente causare deficit funzionali o dolore intrattabile (ad es. metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) devono essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima della randomizzazione
• Ipercalcemia incontrollata (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > limite superiore della norma [ULN]) o ipercalcemia sintomatica che richieda l'uso continuato della terapia con bifosfonati; i pazienti che ricevono denosumab devono interrompere l'uso di denosumab e sostituirlo invece con un bifosfonato durante lo studio; i pazienti che ricevono un bifosfonato per metastasi scheletriche non sono esclusi e possono continuare il trattamento
• Tumori maligni diversi dal carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) nei 5 anni precedenti la randomizzazione, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice o carcinoma basale o carcinoma cutaneo a cellule squamose)
• Terapie antitumorali concomitanti (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia ormonale, terapia biologica) diverse da quelle specificate nel protocollo; qualsiasi altro farmaco sperimentale deve essere interrotto 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
• CRITERI GENERALI DI ESCLUSIONE MEDICA
• Solo donne: gravidanza o allattamento
• Evidenza di una significativa malattia concomitante incontrollata che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe influenzare la conformità con il protocollo o l'interpretazione dei risultati, inclusa una malattia epatica significativa (come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore)
• Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (NYHA) (classe II o superiore), infarto del miocardio entro 3 mesi prima della randomizzazione, aritmie instabili o angina instabile; saranno esclusi i pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) <40%; i pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o LVEF < 50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato
• Infezione grave che richiede un trattamento sistemico entro 4 settimane prima della randomizzazione, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore nel corso dello studio diversa dalla diagnosi; il posizionamento di cateteri per accesso venoso centrale (ad es. port o simili) non è considerato una procedura chirurgica maggiore ed è pertanto consentito
• Anamnesi di reazioni gravi (ad es. allergica, anafilattica o altra ipersensibilità) agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
• Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite; i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per questo studio; i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile sono eleggibili per questo studio
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata (cioè bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening; è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (test richiesto prima della registrazione)
• Epatite B attiva (definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] allo screening) o epatite C
• Pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] e un test positivo per l'anticorpo dell'antigene core dell'epatite B [anti-HBc]) sono idonei
• I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV
• Tubercolosi attiva
• Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio (ciclo 1, giorno 1 [C1D1]) o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio
• Precedente trattamento con agonisti del CD137, anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati alla via metabolica
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o IL-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima della randomizzazione
• Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o requisito previsto per i farmaci immunosoppressivi sistemici durante la sperimentazione; i pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio; i pazienti con una storia di reazione allergica al mezzo di contrasto endovenoso che richiedono un pretrattamento con steroidi devono sottoporsi a valutazioni basali e successive del tumore eseguite mediante risonanza magnetica (MRI); è consentito l'uso di corticosteroidi inalatori per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica e corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per l'insufficienza surrenalica
• Malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o limitare la conformità ai requisiti dello studio