Альфа-ингибитор HIF-2 PT2385 в лечении пациентов с рецидивирующей глиобластомой (PT2385)

Критерии включения:

• • Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную глиобластому, прогрессирующую или рецидивирующую после лучевой терапии и темозоломида в соответствии с критериями оценки ответа в нейроонкологии (RANO) с:

  • Новое контрастирующее поражение вне поля облучения при снижении, стабилизации или повышении дозы кортикостероидов

  • Увеличение на >= 25% суммы произведений перпендикулярных диаметров между сканированием после лучевой терапии с наименьшим размером опухоли и сканированием по крайней мере через 12 недель после завершения лучевой терапии (ЛТ) + темозоломид (ТМЗ) при стабильных или возрастающих дозах кортикостероидов

    ** Примечание: клинического ухудшения, не связанного с одновременным приемом лекарств или сопутствующими заболеваниями, достаточно, чтобы объявить о прогрессировании текущего лечения, но не для включения в клиническое исследование по поводу рецидива.

    • Статус метилирования опухоли O(6)-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT) должен быть доступен; результаты обычно используемых методов тестирования метилирования MGMT (например, мутагенно разделенная полимеразная цепная реакция (MSPCR) или количественная полимеразная цепная реакция (PCR)) приемлемы.
    • Пациенты должны иметь форму опухолевой ткани с указанием наличия архивной ткани после предыдущей операции по поводу глиобластомы, заполненную и подписанную патологоанатомом.
    • Пациенты должны иметь измеримое (определяемое как минимум 1 см х 1 см) заболевание, усиливающее контраст, с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение 21 дня после начала лечения.
    • Пациенты должны иметь возможность пройти МРТ головного мозга с гадолинием; пациенты должны поддерживаться на стабильной или снижающейся дозе кортикостероидов (без увеличения в течение 5 дней) до этого исходного МРТ
    • Пациенты должны иметь первый рецидив глиобластомы после лучевой терапии и темозоломида.
    • Пациенты должны оправиться от тяжелой токсичности предшествующей терапии; следующие интервалы от предыдущих процедур необходимы для того, чтобы иметь право на участие:
  • 12 недель после завершения облучения
  • 6 недель после химиотерапии нитромочевиной
  • 3 недели после химиотерапии без нитромочевины
  • 4 недели от любых исследуемых (не одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA)) агентов

  • 2 недели после введения нецитотоксического препарата, одобренного FDA (например, эрлотиниб, гидроксихлорохин и т. д.)

    • Пациенты должны иметь рабочий статус Карновского >= 60% (т. е. пациент должен быть в состоянии позаботиться о себе с периодической помощью других)
    • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (мкл)
    • Тромбоциты >= 100 000/мкл
    • Гемоглобин >= 9 г/дл
    • Общий билирубин = < установленного верхнего предела нормы
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT))/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT)) = < 4 x установленный верхний предел нормы
    • Креатинин = < установленный верхний предел нормы ИЛИ клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 м^2 для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы
    • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x установленный верхний предел нормы
    • Пациенты должны быть в состоянии предоставить письменное информированное согласие
    • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до начала исследования; женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
    • У пациенток не должно быть сопутствующих злокачественных новообразований, за исключением радикально пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки, молочной железы или мочевого пузыря; пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе должны быть здоровы в течение >= пяти лет
    • Пациенты должны иметь возможность глотать таблетки

Критерий исключения:

• • Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты, не соответствуют критериям.

  • Пациенты не должны ранее получать терапию против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), включая бевацизумаб (т. пациенты должны быть ранее не получавшими лечения бевацизумабом)
  • Пациенты с историей аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными PT2385 по химическому или биологическому составу, не подходят.
  • Пациенты, получающие противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED), не подходят для лечения по этому протоколу; пациенты могут принимать противоэпилептические препараты, не индуцирующие ферменты, или не принимать никаких противоэпилептических препаратов; пациенты, ранее получавшие EIAED, могут быть зачислены, если они не принимали EIAED в течение 10 или более дней до первой дозы PT2385.
  • Пациенты с геморрагическим диатезом в анамнезе не подходят.
  • Пациенты, которые не выздоровели до уровня токсичности 2 степени < Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE), связанной с предшествующей терапией, не подходят.
  • Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, клинически значимое заболевание сердца, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, не допускаются.
  • Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится PT2385
  • Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального лекарственного взаимодействия с PT2385.