HIF-2 Alpha Inhibitor PT2385 nel trattamento di pazienti con glioblastoma ricorrente (PT2385)

Criterio di inclusione:

• • I pazienti devono avere un glioblastoma istologicamente confermato che sia progressivo o ricorrente dopo radioterapia e temozolomide secondo i criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO) con:

  • Nuova lesione che aumenta il contrasto al di fuori del campo di radiazioni con dosi decrescenti, stabili o crescenti di corticosteroidi

  • Aumento di >= 25% nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari tra la scansione post-radioterapia con la misurazione del tumore più piccola e una scansione almeno 12 settimane dal completamento della radioterapia (RT) + temozolomide (TMZ), a dosi stabili o crescenti di corticosteroidi

    ** Nota: il deterioramento clinico non attribuibile a farmaci concomitanti o condizioni di comorbilità è sufficiente per dichiarare la progressione del trattamento in corso ma non per l'ingresso in uno studio clinico per recidiva

    • Deve essere disponibile lo stato di metilazione del tumore O(6)-metilguanina-DNA-metiltransferasi (MGMT); risultati dei metodi utilizzati di routine per i test di metilazione MGMT (ad es. reazione a catena della polimerasi mutagenicamente separata (MSPCR) o reazione a catena della polimerasi quantitativa (PCR)) sono accettabili
    • I pazienti devono avere un modulo di tessuto tumorale che indichi la disponibilità di tessuto archiviato da un precedente intervento chirurgico per glioblastoma, compilato e firmato da un patologo
    • I pazienti devono avere una malattia con aumento del contrasto misurabile (definita da almeno 1 cm x 1 cm) mediante risonanza magnetica (MRI) entro 21 giorni dall'inizio del trattamento
    • I pazienti devono essere in grado di sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale con gadolinio; i pazienti devono essere mantenuti con una dose stabile o decrescente di regime di corticosteroidi (nessun aumento per 5 giorni) prima di questa RM basale
    • I pazienti devono essere in prima recidiva di glioblastoma dopo radioterapia e temozolomide
    • I pazienti devono essersi ripresi dalla grave tossicità della terapia precedente; per essere ammissibili sono richiesti i seguenti intervalli da trattamenti precedenti:
  • 12 settimane dal completamento della radiazione
  • 6 settimane da una chemioterapia con nitrosourea
  • 3 settimane da una chemioterapia senza nitrosourea
  • 4 settimane da qualsiasi agente sperimentale (non approvato dalla Food and Drug Administration (FDA).

  • 2 settimane dalla somministrazione di un agente non citotossico approvato dalla FDA (ad es. erlotinib, idrossiclorochina, ecc.)

    • I pazienti devono avere un Karnofsky performance status >= 60% (ovvero il paziente deve essere in grado di prendersi cura di se stesso con l'aiuto occasionale di altri)
    • Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/microlitro (mcL)
    • Piastrine >= 100.000/mcL
    • Emoglobina >= 9 g/dL
    • Bilirubina totale =< limite superiore istituzionale del normale
    • Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT))/ alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT)) =< 4 x limite superiore istituzionale del normale
    • Creatinina =< limite superiore istituzionale della normale clearance della creatinina OPPURE >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale
    • Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) = < 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
    • I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto
    • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'inizio dello studio; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
    • I pazienti non devono avere tumori maligni concomitanti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica; i pazienti con precedenti tumori maligni devono essere liberi da malattia per >= cinque anni
    • I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse

Criteri di esclusione:

• • I pazienti che ricevono altri agenti sperimentali non sono idonei

  • I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia anti-Vascular endothelial growth factor (VEGF) incluso bevacizumab (es. i pazienti devono essere naive al bevacizumab)
  • I pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a PT2385 non sono idonei
  • I pazienti che assumono farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) non sono idonei per il trattamento in base a questo protocollo; i pazienti possono assumere farmaci antiepilettici non induttori enzimatici o non assumere alcun farmaco antiepilettico; i pazienti precedentemente trattati con EIAED possono essere arruolati se sono stati fuori dall'EIAED per 10 giorni o più prima della prima dose di PT2385
  • I pazienti con una storia di diatesi emorragica non sono ammissibili
  • I pazienti che non si sono ripresi a tossicità di grado 2 < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) correlati alla terapia precedente non sono idonei
  • Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusi, ma non limitati a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, malattia cardiaca clinicamente significativa, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, non sono ammissibili
  • Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con PT2385
  • I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa di potenziali interazioni farmacologiche con PT2385